[发明专利]一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法

权利要求书

1.一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，该方法采用以下步骤：

(1)以稳定同位素标记的甲醇为原料，与丙酮或稳定同位素标记丙酮反应并氨化后得到稳定同位素标记叔丁胺；

(2)采用溴代酮类化合物作为β受体激动剂类化合物前驱体与稳定同位素标记叔丁胺反应制备得到稳定同位素标记β受体激动剂类化合物。

2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)具体采用以下方法：

a、在低温下向稳定同位素标记的甲醇滴加丙酮或稳定同位素标记丙酮，控制稳定同位素标记的甲醇与丙酮或稳定同位素标记丙酮的摩尔比为1∶0.5～1∶3，滴加完毕后常温反应0.5～24h，利用稀盐酸淬灭反应，得到稳定同位素标记叔丁醇；

b、制备得到的稳定同位素标记叔丁醇经氨化试剂氨化得到稳定同位素标记叔丁胺。

3.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，向稳定同位素标记的甲醇中滴加丙酮或稳定同位素标记丙酮时，控制温度为-20～10℃，优选-5～5℃。

4.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，所述的氨化试剂为甲氧胺、氯化亚胺或氨水，优选甲氧胺或氯化亚胺。

5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)具体采用以下方法：

采用溴代酮类化合物作为β受体激动剂类化合物前驱体，在液相环境中通过催化剂作用与稳定同位素标记叔丁胺发生缩合反应，再经还原剂还原制备得到稳定同位素标记β受体激动剂类化合物。

6.根据权利要求5所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，

所述液相环境为三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或水的一种或几种混合；

所述催化剂为KOH、NaOH、十六烷基三甲基溴化铵或四丁基溴化铵的一种或几种混合；

所述的β受体激动剂类化合物前驱体与稳定同位素标记的叔丁胺摩尔比为1∶2～1∶5；

所述的缩合反应温度为20～100℃；

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或H₂的一种或几种混合；

缩合反应产物与还原剂的摩尔比1∶2～1∶4；

采用还原剂还原时温度为-10℃～100℃。

7.根据权利要求5所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，

所述液相环境为三氯甲烷、甲醇、乙醇或水的一种或几种混合；

所述催化剂为KOH、NaOH、四丁基溴化铵的一种或几种混合；

所述的β受体激动剂类化合物前驱体与稳定同位素标记的叔丁胺摩尔比为1∶2～1∶3；

所述的缩合反应温度为30～80℃；

所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢化铝锂的一种或几种混合；

缩合反应产物与还原剂的摩尔比1∶2～1∶3；

采用还原剂还原时温度为20℃～80℃。

8.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，

所述的稳定同位素标记甲醇为稳定同位素¹³C标记或稳定同位素D标记的甲醇；

所述的稳定同位素标记丙酮为稳定同位素13C标记或稳定同位素D标记的丙酮；

所述的溴代酮类化合物为3，5-二氯-4-氨基溴代苯乙酮、3，5-二溴-4-氨基溴代苯乙酮、1-(3，5-乙酰氧基苯基)-2-溴乙酮、邻氯溴代苯乙酮、1-(二-3，5-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基)-2-溴乙酮、1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-溴乙酮、1-(4-氨基-3-腈基苯基)-2-溴乙酮或1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-溴乙酮。

9.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记β受体激动剂类化合物的合成方法，其特征在于，制备得到的稳定同位素标记β受体激动剂类化合物为稳定同位素标记的克伦特罗、溴布特罗、特布他林、妥布特罗、班布特罗、沙丁胺醇、西布特罗或马布特罗，其分子结构式如下所示：

克伦特罗：R₁＝Cl，R₂＝NH₂，R₃＝Cl，R₄＝H，R₅＝H；

溴布特罗：R₁＝Br，R₂＝NH₂，R₃＝Br，R₄＝H，R₅＝H；

特布他林：R₁＝OH，R₂＝H，R₃＝OH，R₄＝H，R₅＝H；

妥布特罗：R₁＝H，R₂＝H，R₃＝H，R₄＝H，R₁＝Cl；

班布特罗：R₁＝OCONMe₂，R₂＝H，R₃＝OCONMe₂，R₄＝H，R₅＝H；

沙丁胺醇：R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝CH₂OH，R₄＝H，R₅＝H；

西布特罗：R₁＝H，R₂＝NH₂，R₃＝CN，R₄＝H，R₅＝H；

马布特罗：R₁＝Cl，R₂＝NH₂，R₃＝CF₃，R₄＝H，R₅＝H。