[发明专利]一种二氢嘧啶衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢嘧啶衍生物的制备方法，具体涉及用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

曲格列汀(Trelagliptin)，是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能够选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平；其结构如下式(1)所示：

曲格列汀的制备，一般通过4-氟-2-甲基苯腈(化合物(01))进行溴代反应，分离纯化得到2-溴甲基-4-氟苯腈(化合物(02))，然后与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))反应,分离纯化得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04))，化合物(04)经过反应，分离纯化得到曲格列汀(化合物(1))，反应式如下所示：

在此方法中，2-溴甲基-4-氟苯腈的收率较低，杂质较多，影响了最终产物的纯度和收率。因此，需要研究其反应条件，以高收率地获得高质量的产物，降低生产成本。

发明内容

发明概述

本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体的制备方法，其能够高收率地获得高质量的产物，成本低，有利于工业化生产。

发明详述

本发明提供了一种用于制备曲格列汀的中间体化合物(04)的制备方法，其通过加入催化剂，能够大大降低杂质的产生，提高反应的收率。

一种制备2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2氢)-基)甲基)-4-氟苯腈(化合物(04))的方法包括：4-氟-2-甲基苯腈(化合物(01))与溴化试剂在有机溶剂中经过溴代反应，得到第一产物；然后第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应一定时间，然后加入催化剂，反应体系经过反应和后处理，制得化合物(04)。

所述溴代反应中，溴化试剂为液溴，溴化苄，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化磷，或二溴海因。溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，溴化试剂与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1。

所述溴代反应中，还可以加入偶氮二异丁腈等促进反应进行。偶氮二异丁腈与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.01:1-0.05:1。

所述溴代反应的反应温度为40℃-100℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为55℃-90℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为60℃-70℃。在一些实施方式中，所述溴代反应的反应温度为70℃-90℃。

所述溴代反应的反应时间为2小时-4小时。

所述溴代反应中，所述有机溶剂为三氯甲烷或甲苯。有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，有机溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。

溴代反应结束后，可加入水对反应液进行洗涤，然后收集有机相，浓缩后得到第一产物。

在获得第一产物后，为了提高目标产物即化合物(04)的产率和纯度，需要控制催化剂等反应条件。

所述催化剂选自：亚磷酸二乙酯，亚磷酸二甲酯，亚磷酸二苯酯中的一种或多种。

所述催化剂与4-氟-2-甲基苯腈的投料摩尔比为0.1:1-0.5:1。

所述碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二异丙基乙基胺，吡啶，吡咯，N-甲基吗啉，碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，碳酸钾中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱为三乙胺。在一些实施方式中，所述碱为碳酸钾。

所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.8:1-1.1:1。在一些实施方式中，所述碱与4-氟-2-甲基苯腈的摩尔比为1.6:1-1.3:1。

第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，所述溶剂为二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷酮，或而甲基亚砜。所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为15:1-3:1。在一些实施方式中，所述溶剂与4-氟-2-甲基苯腈的质量比为10:1-5:1。在一些实施方式中，所述溶剂为二甲基乙酰胺。

第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为40℃-80℃。在一些实施方式中，第一产物与6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物(03))在碱和溶剂存在下反应，其反应温度为55℃-75℃。