[发明专利]头孢西丁钠化合物实体及其组合物和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗菌药物头孢西丁钠化合物实体及其组合物及制备方法和用途。

背景技术

化学药物的多晶型在药物研究中具有重要地位。在药物学领域，药物晶型和药物水合物或药物溶剂化合物的研究工作已列于国家十二五重大新药创制科技重大专项的研究范围。化合物的溶剂化合物包括水合物很早就在药物中比较多的被制备和应用，譬如美国药典36版、欧洲药典6.1版以及中国药典2010版收载的抗肿瘤药物环磷酰胺常温在固体以一水合物形式存在，该化合物实体在40℃左右就开始失去结晶水，72℃左右就失去全部结晶水。最近二十多年以来，不仅是具有同一个分子式药物的晶型不断被发现，而且具有同一母体但不同分子式药物溶剂化合物的研究也不断取得新的进展。甚至调节血糖药物达格列嗪都在研究以达格列嗪丙二醇水合物为核心的药物制剂，该抗糖尿病药物达格列嗪不仅含有水，而且还含有有机溶剂丙二醇。这是一个含有两分子有机溶剂的溶剂化合物，尽管丙二醇的毒性大于水。

热分析方法在材料科学、化学或药物分析等中具有重要的价值和地位，能单独用来检测化合物的多晶型或过程中晶型的变化(李增余，《热分析》，清华大学出版社，1987年8月第一版)。差热分析法(DTA)是较为常用的分析方法，它既可用于物质的定性鉴别，也可用于定量分析，早在1968年的第二届国际热分析会议上，就被Barta等用来鉴定未知化合物。国外许多国家的药典早已收载差热分析法，该方法尤其对于具不同晶型的同一化合物的鉴别具有独特的优点。十几年前，差热分析法在我国不仅在化工、制药系统就已广为应用，而且在复杂的中药鉴别中也开始应用(张汉明，等，珍珠粉及其伪品的差热分析研究，中成药，1999,21(4):173-175)。在晶型研究中，差示扫描(DSC)可完成药物纯度评估、鉴别、多晶态分析等多项研究(朱兵,刘继涛.DSC在药物分析中的应用，流程工业，2008,15:64-66)，(林克江,陈卫,尤启冬.差示扫描量热法检测那格列奈多晶型,药学学报,2002,37(1):46-49)。而药物的多晶型并非在罕见或昂贵的溶剂中才能制备，通过常用的溶剂、温度、时间等或其它细微的改变能出乎意料的获得化合物的多晶型(杜青,平其能.盐酸丁螺环酮的多晶型研究,中国药科大学学报,2000,31(2):102-104)。在热分析领域，TG-DTA或TG-DSC的联用更是给化合物的分析带来更多的便利。

头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。各菌种有其独特的青霉素结合蛋白，头孢西丁与各菌种青霉素结合蛋白的亲和力影响着该药物的抗菌谱。头孢西丁是一种头孢霉素衍生物，与头孢菌素不同之处在于其β-内酰胺环7号位上含有一个甲氧基。这种结构上的差异使头孢西丁在耐受革兰氏阴性菌所产生的β-内酰胺酶的降解作用方面与现有的头孢菌素衍生物不同。头孢西丁钠是半合成第二代头孢菌素，对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。抗菌谱包括大肠杆菌、肺炎杆菌、吲哚阳性的变形杆菌和沙雷氏菌、克雷白杆菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌等。对葡萄球菌和多链球菌也有较好作用。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、心内膜炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、败血症以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。

目前，许多公开的文献报道了头孢西丁钠(Cefoxitin sodium)(C₁₆H₁₆N₃NaO₇S₂，分子量：449.44，CAS号：33564-30-6)的合成、药理与临床等，也公开了头孢西丁 钠与其它β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠或他唑巴坦钠或克拉维酸钾等联用协同抗菌等[参考文献1、魏青杰，李惠芬,头孢西丁钠结晶工艺改进，广州化工，2011,39(21):102-103；参考文献2、头孢西丁钠的制备方法，CN201310369951.1；参考文献3、一种抗菌素组合物、其制备方法和用途，CN201010531963.6；参考文献4、抗菌药物组合物,CN200410046224.2]；到目前为止，国内外尚没有公开的文献报道本发明的头孢西丁钠结晶水合物及其制备方法和用途。

发明内容