[发明专利]miRNA-188作为标记分子在制备诊断试剂中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医学领域，尤其涉及一种分子标记物，具体来说是miRNA-188作为标记分子在制备诊断试剂中的用途。

背景技术

对比剂诱导的急性肾损伤(Contrast Induced Acute Kidney Injury,CI-AKI)是指除外其他因素，对比剂给药后新发生急性肾功能损伤或肾功能不全加重。CI-AKI是医源性急性肾功能衰竭的第3位病因，占医源性急性肾功能衰竭的11％，目前临床上主要见于接受冠状动脉介入诊疗手术的患者。近年来随着我国冠心病发病率的增加和冠脉介入技术的广泛开展，CI-AKI的发病率、发病绝对人数有逐年升高趋势。

虽然大多数CI-AKI患者表现为一过性血肌酐水平升高，真正导致肾功能衰竭需要透析治疗的比例还不到1％，但CI-AKI患者住院期间死亡、中风及各种心血管事件的发生率均显著升高，长期生存率也明显低于无肾脏损伤表现的患者。CI-AKI的防治对改善患者临床预后有重要意义。

研究表明，早期干预能够提高肾功能障碍改善的机会，是防治CI-AKI的关键。而早期干预的前提是早期诊断。目前CI-AKI诊断的难点在于缺乏类似急性心肌梗死中肌钙蛋白一样的敏感性高、特异性好的早期诊断生物标志物。临床上正在使用的诊断标准是以血肌酐为依据，规定接受对比剂48-72h血肌酐绝对值增加0.5mg/dL以上或相对值升高25％以上确诊CI-AKI。但血肌酐不是一个反映肾功能急性改变的可靠指标，它在肾功能损失50％以前浓度不会改变，升高通常在对比剂暴露后48-72小时，严重滞后，且受患者体重、种族、年龄、性别、身体体积、药物、肌肉代谢和蛋白质摄入等许多非肾性因素影响(Thomsen HS,et al.,Br J Radiol 76(2003)513-518；Tomlanovich S,et al.,Am J Kidney Dis 8(1986)332-337；Van Biesen W,et al.,Clin J Am Soc Nephrol 1(2006)1314-1319)。

最近10年的一些研究探讨了NAGL、IL-18、KIM-1等新型标记物作为CI-AKI早期诊断指标的可靠性及可行性(Ferguson MA,et al.,Toxicology 245(2008)182-193；Devarajan P,et al.,Contrib Nephrol 156(2007)203-212)。这些诊断标记物中，血NAGL相关研究最多，评价相对较好。Bachorzewska Gajewska等发现PCI术后患者血NGAL在4h明显升高(Bachorzewska-Gajewska H,et al.,Kidney Blood Press Res30(2007)408-415)。其灵敏度和特异度分别为0.9和0.74(Bachorzewska-Gajewska H,et al.Int J Cardiol 127(2008)290-291)。但NAGL稳定性和特异性较差，易受许多已存的可变因素的影响，如基础肾脏疾病和尿路感染，且不能进一步鉴别不同因素导致的急性肾功能损伤，因此不能代替血肌酐作为临床CI-AKI的诊断标记物。

目前迫切需要寻找到一个敏感性好、特异性强、易于测量、稳定不受其他可变生物因素影响的、可评价对比剂引起急性肾功能损伤的早期生物标志物。

miRNAs是一类23-25个核苷酸大小的、进化上高度保守、内源性单链非编码RNA。同时，miRNA是一类具有生物活性的小RNA。miRNA通过与mRNA的配对结合，降解mRNA或干扰其翻译，起到生物调节作用(Saal S,et al.,Curr Opin Nephrol Hypertens18(2009)317-323)。

研究发现，miRNA表达具有组织特异性。Yu Liang、Pablo Landgraf等分别对不同物种、不同组织miRNA表达谱进行研究。发现部分miRNAs在特定的组织特异性表达或富集。例如，miR-122在肝脏特异性表达，而miR-133a、miR-499在骨骼肌、心肌特异性表达(Liang Y,et al.,BMC Genomics 166(2007)8)。