[发明专利]紫杉醇联合参一胶囊与EGFR-TKIs在制备治疗EGFR突变阳性NSCLC药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及紫杉醇联合参一胶囊与EGFR-TKIs在制备治疗EGFR突变阳性NSCLC药物中的应用，具体来说是紫杉醇联合参一胶囊逆转晚期NSCLCEGFR-TKI药物（吉非替尼或厄洛替尼）的获得性耐药。 

背景技术

  晚期NSCLC患者已经失去手术根治的机会，只能采取放疗、化疗或靶向治疗等姑息性治疗手段。肿瘤难以治疗原因有很多，其中耐药性的出现是其重要的原因之一，尽管化疗药物前期有效，但后期由于产生耐药性，导致药效下降，服用剂量增加，毒副作用增加，且目前没有什么好的方法逆转耐药性，所以逆转这种耐药性是世界亟需解决的问题。 

EGFR-TKIs是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶的靶向抑制剂，通过阻断癌细胞生长和存活相关的信号转导通路从而影响癌细胞增殖、存活及生长过程，发挥抗肿瘤的作用，且应用方便，副反应轻微。EGFR突变阳性的患者初期选择EGFR-TKIs治疗，虽然能明显改善患者的生活质量，并延长生存期。然而令人惋惜的是应用EGFR-TKIs一段时间后也均不可避免的会产生耐药，从而影响病人生存，所以探索逆转EGFR-TKI耐药的治疗手段迫在眉睫。 

目前EGFR-TKIs的获得性耐药机制有EGFRT790M二次突变，MET基因获得性扩增,PI3K表达上调等。临床研究中我们首次发现，EGFR-TKIs耐药的NSCLC患者血液中的miRNA-1明显下调，miRNA-1为抑癌基因。细胞实验中我们发现使用紫杉醇可以使EGFR-TKIs耐药细胞株中的miRNA-1明显上调。紫杉醇是一种新型抗微管药物，其抗肿瘤机制与抑制微管解聚，抑制有丝分裂，促使细胞周期停滞，促进细胞凋亡等有关；但单药应用紫杉醇副反应较大，临床应用有限。参一胶囊具有明显的抗肿瘤作用，作用的机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移、抑制新生血管生成、促进肿瘤细胞凋亡，并影响肿瘤细胞信号传导相关基因的表达和增强免疫力等，且能明显减轻抗肿瘤药物引起的副反应，提高肿瘤患者的生活质量。因此临床选择紫杉醇联合参一胶囊来探索其是否可以逆转这种耐药及可能的作用机制。 

发明内容： 

    本发明提供了NSCLC患者出现EGFR-TKIs耐药后，能够逆转这种耐药的有效方案。

本发明的技术方案为： 

    紫杉醇和EGFR-TKIs序贯治疗在EGFR突变阳性NSCLC患者中的应用，具体用法为紫杉醇175mg/㎡,d1；吉非替尼250mg/次或厄洛替尼150mg/次，每日一次，d5-19，口服；21天为一个疗程。参一胶囊20mg/次,每日两次，饭前空腹口服，8周为一个疗程。

有益效果

    1、本发明在细胞水平发现EGFR-TKIs耐药细胞株在经过紫杉醇处理后，miRNA-1的表达水平明显升高，野生型细胞miRNA-1未见明显改变，这说明紫杉醇很有可能用于NSCLC患者EGFR-TKIs耐药的治疗。之后本发明在临床上证实，对EGFR-TKIs耐药阳性的NSCLC患者再次应用化疗或加大EGFR-TKIs的剂量，均不能显著改善患者的生存质量和生存期。但我们惊奇的发现NSCLC患者EGFR-TKIs耐药后应用紫杉醇联合参一胶囊确实能够上调miRNA-1，使NSCLC患者对EGFR-TKIs重新敏感，从而逆转这种耐药，且副反应较轻，明显提高了肿瘤患者的生活质量，为再次应用EGFR-TKIs提供契机，重新获得收益，增加了疗效，延长了病人的生存期，具有很大应用前景和市场价值。

    2、耐药性作为一种世界难题，特别是肿瘤治疗领域，能否逆转耐药成为亟待解决的难题之一，本发明首次发现紫杉醇和参一胶囊这两种常用抗肿瘤药物的联合可以逆转EGFR-TKIs耐药，具有极大现实的意义，为本领域治疗该肿瘤提供了新的思路，值得推广。 

附图说明

图1. H1975/PC-9/H820/A549细胞中miRNA-1在紫杉醇作用前后的变化； 

图2. 患者张某和侯某联合应用紫杉醇和参一胶囊前后血浆中miRNA-1相对表达量的变化。

具体实施方式

实施例1