[发明专利]一种5‑叔丁氧羰基‑2‑氧杂‑5‑氮杂二环[2.2.1]庚烷‑1‑羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及的化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。

背景技术

化合物5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸 (CAS：1330763-18-2)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸这个物质虽有报道，但是没有发现适合工业化的合成方法。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成方法，本发明分六步，首先由化合物1和Boc酸酐在氢氧化钠溶液中反应，得到化合物2，然后用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化生成化合物3，接着化合物3与格式试剂反应得到化合物4，用四氢锂铝还原化羧酸4得到化合物5，化合物5分两个阶段与正丁基锂和对甲苯磺酰氯反应得到化合物6，最后化合物6加入高碘酸钠和三氯化钌，氧化得到最终化合物7。

本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法；R_f：比移值；TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。

上述反应中，溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、四氯化碳、二氯甲烷、水、乙腈中的一种。第一步反应温度室温，四氢呋喃作溶剂；第二步反应温度室温，二氯甲烷作溶剂；第三、四、五步反应温度0℃，四氢呋喃作溶剂；第六步反应温度室温，乙腈作溶剂。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料4-羟基吡咯烷-2-羧酸，通过六步合成5-叔丁基氧羰基-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达11.4%，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：

将化合物 1 (50 g, 0.382 mol)溶于四氢呋喃 (500 mL) 中，然后0摄氏度滴加氢氧化钠水溶液 (33.6 g, 0.84 mol, 1M), 再滴加BOC酸酐 (82.4 g, 0.382 mol). 滴加完毕，室温搅拌过夜。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比= 10/1, R_f = 0.3) 显示反应完毕。反应液浓缩，除去四氢呋喃，然后用1N 盐酸溶液酸化至pH = 2。水相用二氯甲烷萃取数次，有机相干燥旋干，得到化合物2 （66.3 g）, 收率：71%。

将化合物2 (110g, 0.476 mol)溶于二氯甲烷(2.0 L），边搅拌边加入三氯异氰尿酸(110 g，0.476 mol），然后再加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 (3.7 g，0.0238 mol），室温反应1h，然后用水淬灭，过滤出不溶物，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥并真空浓缩至干，得到化合物3 (78 g），收率72%。

将化合物3 (78 g，0.34 mol）溶解于无水四氢呋喃 (1.0 L) 中，边搅拌边滴加乙烯基溴化镁 (954 mL，0.954 mol，1M) 的四氢呋喃溶液。滴加完毕，氮气保护下0^oC反应30min，TLC (二氯甲烷/甲醇体积比= 10/1, R_f = 0.3) 显示反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后真空浓缩掉大部分四氢呋喃，然后用1N 盐酸 调节pH到3～4，水相用二氯甲烷萃取数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得到粗品化合物4 (65 g)，收率74%，没有进一步纯化，直接投下一步。