[发明专利]一种2-((4R, 6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的合成方法，属于他汀类降血脂药的侧链中间体的化学有机合成技术领域。 

背景技术

心血管病是一类严重危害人类健康的主要疾病，心脑血管病因主要源于粥状动脉硬化，多表现为高血脂，引发冠心病和高血压。他汀类药物因其高效和低毒副作用而成为当今心脑血管药物的代表品种，其中阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙、氟伐他汀和匹伐他汀是他汀类药物的主要药品。尤其是瑞舒伐他汀钙可逆转已硬化的动脉血管，于2003年8月获美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，已有用于食品添加剂的报道，在国际上被誉为“超级他汀”。 

他汀类药物的合成一直引人关注，有大量文献报道了以上他汀类药物的制备，主要包括母核和手性侧链两部分的合成。以瑞舒伐他汀钙为例，欧洲专利EP0521471和专利W02004052867使用全取代嘧啶醛(Ⅱ)与手性C6侧链(Ⅲ)的Wittig试剂进行Wittig烯化反应、脱保护、不对称还原，水解成盐制备瑞舒伐他汀盐。而Ⅲ是以价昂的3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐为原料，与化学计量的手性辅助剂(-)-扁桃酸苄酯建立3位-立体中心，并且在羰基还原步骤使用易燃易爆的甲氧基二乙基硼，成本高，无工业生产价值。 

专利文件W00049014使用全取代的嘧啶母核鏻盐(Ⅳ)与手性C6侧链醛(Ⅴ)通过Wittig-Horner反应、脱保护、水解制备瑞舒伐他汀钠的方法。手性C6侧链醛(Ⅴ)的制备使用(S)-环氧氯丙烷和氰化钠反应，以及易燃易爆的甲氧基二乙基硼还原羰基，反应条件苛刻，难于大规模生产。 

专利文件CN102219780利用全取代嘧啶醛(Ⅱ)和手性C6四氮唑砜酯Julia-Kocienski烯化反应、芳核亲核取代胺化、脱保护成盐制备瑞舒伐他汀钠。而手性C6四氮唑砜酯侧链反应路线长，成本高，原子经济性差，且反应条件苛刻，无实用价值。 

以上瑞舒伐他汀钙的制备方法均需要相应的侧链，即具有4,6-二取代-1,3-二氧六环手性环状侧链或其脱保护的开环侧链，和相应的嘧啶衍生物缩合。目前有工业化价值的手性侧链制备方法是由(S)-环氧氯丙烷、(R)-3-羟基-4-溴丁酸乙酯、(R)-3-羟基-4-苄氧基丁腈、(S)-4-氯-3-羟基丁腈或L-苹果酸其中之一作为底物，引入第一个手性中心，再经过缩合、羰基的不对称还原生成第二个手性中心。然后缩酮保护成环，再制备相应的侧链鏻盐或侧链醛。以上方法原料价格较高，不易获得，路线长，反应操作要求高，各步产品多为油状物，难以纯化，诸多因素导致手性侧链成为制约他汀类药物合成的瓶颈。故研发简便低耗、安全环保和易于工业化的手性侧链合成方法，对他汀类药物的生产至关重要。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的C6手性侧链的制备方法，尤其是指一种具有通式Ⅰ的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。 

通式Ⅰ化合物包括Ⅰa、Ⅰb和Ⅰc。Ⅰa化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备。 

由Ⅰa化合物制备的高光学纯度的Ⅰb可直接用于他汀类药物的制备，也可以通过保护基转化，制备市场需要的含有不同2-取代基的手性侧链，即高对映体的手性侧链Ⅰc。 

本发明的技术方案如下: 

一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下： 

(1)2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(Ⅰa)的合成 

在非质子极性溶剂中，使取代乙烯(VI)与3,3-二烷氧基丙酸酯(VII)或3-烷氧基丙烯酸酯(VIII)在路易斯酸性催化剂作用下于10-100℃反应，生成式Ⅰa的2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；该化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备； 

(2)生成2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯(Ⅰb)并纯化