[发明专利]注射用聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸两亲性嵌段共聚物的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种药用辅料的纯化方法。

背景技术

疏水性药物以表面活性剂增溶来增加药物水溶性是药物制剂领域的常规技术手段，如多西他赛可以用聚山梨酯80增溶。但该增溶方法存在高过敏发生率和制剂稳定性较差等缺点。如聚山梨酯80中含有的油酸具有一定的过敏性，患者在使用以其制成的多西他赛制剂前往往需要进行脱敏处理；且多西他赛注射液与输液配伍时，最好选用生理盐水，配好后应在120min内使用，若与5％葡萄糖溶液配伍，则应在60min内使用。

聚合物胶束的安全性和肿瘤被动靶向性使其成为一种新型靶向给药系统，在抗肿瘤药中具有较好的应用前景。然而聚合物胶束为注射制剂，对重金属和微生物等要求较高。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)是近年来在国内外得到广泛关注的一种新材料，其具有两亲性、临界胶束浓度(CMC)低、胶束粒径小、能躲避网状内皮系统(RES)的吞噬、生物相容性好、可降解且载药量较大等优点，目前已有商品Genexol-PM在韩国上市，同时Genexol-PM在美国已进入III期临床研究。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的现有制备方法是将聚乙二醇单甲醚、丙交酯在辛酸亚锡催化下反应制得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物粗品，再用二氯甲烷-乙醚重结晶，室温真空干燥，获得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物产品。该制备方法存在以下缺点：1)产品中锡含量较高；2)产品为白色块状固体，粒径差异大，在溶剂中溶解慢；3)以该产品制成的聚合物胶束冻干制剂复溶稳定性差，药物很快从胶束中析出，难以满足临床应用的要求；4)重结晶溶剂乙醚为易燃易爆品，导致该产品难以在洁净GMP车间生产，微生物控制不能得到保障，难以直接用于注射用冻干制剂的制备。因此，需要研究一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的纯化方法，以使上述问题得到较好的解决。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种注射用聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的纯化方法，可以降低产品中锡的含量；改善其物理性状，提高溶解性；可以提高以其为辅料制成的聚合物胶束冻干制剂的复溶稳定性；还可以去除微生物，确保微生物不超标。

经研究，本发明提供如下技术方案：

注射用聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的纯化方法，包括以下步骤：将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物用水溶解制得水溶液，所得水溶液进行强酸性阳离子交换树脂柱层析，用水洗脱，所得洗脱液用微孔滤膜过滤除菌，冷冻干燥，即得纯化的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物。

进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物是将聚乙二醇单甲醚、丙交酯在辛酸亚锡催化下反应制得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物粗品，所得粗品再用二氯甲烷-乙醚混合溶剂重结晶制得。

进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的平均分子量为3000～6000。

更进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中亲水性嵌段聚乙二醇单甲醚的平均分子量为2000，疏水性嵌段聚乳酸的平均分子量为1000-4000。

进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物水溶液的浓度为0.01～1g/ml。

更进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物水溶液的浓度为0.1～0.2g/ml。

进一步，所述强酸性阳离子交换树脂在使用前经过预处理，所述预处理是将强酸性阳离子交换树脂先用水反洗，除去机械杂质，再通过一定的酸、碱溶液除去可溶物，最后将强酸性阳离子交换树脂转为氢型；所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物与预处理后的强酸性阳离子交换树脂的用量比为1g:1～100ml。

更进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物与预处理后的强酸性阳离子交换树脂的用量比为1g:15～100ml。

强酸性阳离子交换树脂的预处理可按照标准方法(中华人民共和国国家标准，离子交换树脂预处理方法，GB/T5476-2013)进行。

进一步，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm。

进一步，所述冷冻干燥在药品生产质量管理规范(GMP)2010年版规定的A级洁净区中进行。