[发明专利]2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，更具体地说涉及2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，及其制备方法和它们在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

本发明人研究组曾将2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮作为酯基组分，合成了具有氨基二硫代甲酸酯侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物，其中含苄氨基或吡啶-3-甲氨基二硫代甲酸酯的衍生物(如下式1)，对几种人的肿瘤细胞表现出显著的细胞毒活性[Cao,S.L.；Feng,Y.P.；Jiang,Y.Y.；Liu,S.Y.；Ding,G.Y.；Li,R.T.Synthesis and in vitro antitumor activity of4(3H)-quinazlinone derivatives with dithiocarbamate side chains.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15(7),1915-1917；曹胜利，蒋宇扬，冯玉萍，刘世英，张玫，万荣，4(3H)-喹唑啉酮衍生物的合成及体外抗肿瘤活性，药学学报，2007,42(7),741-746.；Cao,S.L.；Feng,Y.P.；Zheng,X.L.；Jiang,Y.Y.；Zhang,M.；Wang,Y.；Xu,M.Synthesis of substituted benzylamino and heterocyclylmethylamino carbodithioate derivatives of 4(3H)-quinazlinone and their cytotoxic activity.Arch.Pharm.2006,339(5),250-254]。

此外，本发明人还合成了2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮作为氨基组分的化合物(如下式)，其中部分化合物具有强细胞毒活性，优于阳性对照药物5-氟尿嘧啶[Cao,S.L.；Wang,Y.；Zhu,L.；Liao,J.；Guo,Y.W.；Chen,L.L.；Liu,H.Q.；Xu,X.Z.Synthesis and cytotoxic activity of N-((2-methyl-4(3H)-quinazolinone-6-yl)methyl)dithiocarbamates.Eur.J.Med.Chem.2010,45,3850-3857]。

发明内容

本发明人提供了一种全新结构的2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，该化合物对人肺癌A549、宫颈癌HeLa和结肠癌HCT-116细胞的增殖具有抑制作用。

本发明的目的是提供一种2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物。

本发明的另一个目的是提供上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供包含上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的药用组合物。

本发明的第四个目的是提供上述2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物或上述药用组合物在制备抗癌药物中的用途。

具体地说，本发明提供了一种2,4-二氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物，如通式(I)所示：

其中，式(I)中X为卤素，可选自氟、氯、溴或碘，优选地为氯或溴；

Y和Z其中一个为硫，而另一个为亚氨基即-N(H)-；

R为未取代的芳烃基或取代的芳烃基、或者未取代的杂环基或取代的杂环基；

这里，所述未取代的芳烃基为苯基，所述取代的芳烃基为取代的苯基；所述取代的苯基是指苯环被一个或两个以上的C1-4烷基、任意个卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羟基、卤素(例如氟、氯、溴、或碘)、硝基或氰基所取代，而且在苯环上取代的位置没有限定，任选地苯环上的取代基可彼此相连，更优选地，所述取代的苯基选自4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-乙氧酰苯基、4-羧基-苯基、2,4-二氯代苯基、2,4-二氟代苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、4-三氟甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、或3,4-亚甲基二氧苯基；