[发明专利]一种注射用奥沙利铂前体脂质体的制备方法

说明书

本发明涉及一种注射用奥沙利铂前体脂质体的制备方法，该方法由以下步骤组成：a)将奥沙利铂溶于含有辅助溶剂的水混合溶剂中，得水相；b)将磷脂类膜材和两亲膜稳定材料混合，再加入膜流动调节剂胆固醇，得总膜材，将所得总膜材溶解于有机溶剂中，得油相；c)按水相︰油相＝1:2～1:4积比，将步骤b)所得油相加入到步骤a)所得水相中制成W/O型乳剂；d)挥去有机溶剂并采用透析方法除去游离药物，然后，加入粉针所需的辅料，且先在‑5～5℃的条件下放置至奥沙利铂以结晶形态析出后，再冷冻干燥制得奥沙利铂前体脂质体。本发明所得到的奥沙利铂前体脂质体具有复溶后包封率高的优点。

技术领域

本发明涉及含有杂环化合物的医药配制品，具体涉及奥沙利铂脂质体。

背景技术

脂质体(liposome)或称类脂小球、液晶微囊，是一种靶向药物载体。1971年，英国Rymen等人开始将其用作药物载体。载药脂质体可通过渗透或被巨嗜细胞吞噬后载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。它具有类细胞结构，进入动物体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

脂质体进入人体后可被人体网状内皮系统吞噬，主要靶向在肝、脾等含网状内皮系统丰富的器官，对其它部位靶向性差，存在易被体内的蛋白等破坏而引起渗漏而影响疗效等问题。

当脂质体用键合的亲水性聚合物修饰时，它的物理、化学、生物学稳定性都大大提高。在此技术中，脂质体的组成中含有聚乙二醇衍生化磷脂(PEG-DSPE)，其作用是阻止血浆蛋白吸附于脂质体的表面，从而减少单核吞噬细胞的摄取，延长血循环的时间，使得脂质体能够有效到达病变部位，因此可以更好的发挥疗效，减轻毒性。

奥沙利铂(Oxaliplatin)是继顺铂和卡铂后的第三代铂类抗癌药，是一个稳定的水溶性的铂类烷化剂，其化学名为[(1R，2R)-1,2-环己烷二胺-N，N′][乙二酸(2-)-O，O′]络铂，分子式为C8H14N2O4Pt，分子量397.3。奥沙利铂对治疗死亡率最高的中、晚期结(直)肠癌有很好的效果。作为进入临床肿瘤治疗尚属不久的第三代铂类新药，奥沙利铂具有抗瘤作用确切、广谱的特点，对第一代(顺铂)和第二代(卡铂)无效或耐药的肿瘤也有一定疗效，并且降低了前二代药物所常有的一些不良反应。奥沙利铂已在肿瘤的化疗上突现其重要性。奥沙利铂难溶于一般的有机溶剂，在水中溶解度也不大。目前临床上使用的是其冻干粉针剂。然而，作为抗肿瘤药物的奥沙利铂在作用于肿瘤细胞的同时，也会杀伤正常细胞，对机体产生不同程度的毒副作用。同时，由于其体内的代谢较快、缺乏靶向性，因此，寻找适合的载体，通过制剂学的手段，延长奥沙利铂在体内的滞留时间、提高靶向作用、减少其毒副作用具有重大的临床意义。