[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼（palonosetron，商品名：阿乐喜），由瑞士HeLsinn公司研发，2003年7月首次在美国上市，是一种新型高选择性、高亲和力的5-HT3受体抑制剂，临床用于治疗中、重度致吐性化疗药物引起的急性、延迟性恶心和呕吐，因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长（约40h）、用药剂量小等特点而备受关注。

当前，已报道了三条盐酸帕洛诺司琼的合成路线。

文献Synthesis，1996,（7），p816-818中报道了两条路线：

第一条路线，以1,8-萘二酸酐为起始原料，经过氨酯交换、催化氢化、还原、脱水、催化氢化五步反应，得到盐酸帕洛诺司琼。第二条路线，以1-萘甲酸为起始原料，经过催化氢化、酰胺化、关环、催化氢化四步反应得到盐酸帕洛诺司琼。但是，这两条路线里都用到了催化氢化反应，该反应条件难以控制，选择性较差，不适宜工业化生产。

第三条路线，为US5510486公开的合成工艺，以1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，经过酰胺化、拆分、还原、关环、成盐、重结晶得到盐酸帕洛诺司琼。该路线每步反应操作简单，没有使用特殊反应装置。但是，该路线中使用的起始原料1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸是消旋体，需要在得到N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-1,2,3,4-四氢萘甲酰胺后进行拆分，但拆分得到的中间体光学纯度较低，对盐酸帕洛诺司琼粗品的精制影响较大。比如， 中国发明专利CN101157691A中指出，“采用该方法制备得到的粗品重结晶后，产品中还存有较多杂质，并且多次重结晶后成品的纯度才能达到99%，单一杂质含量也超过0.1 %，若要进一步提高产品的质量很困难”。

同时，CN101157691A报道了以商品化的（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，通过柱层析的方法进行纯化，可以得到纯度99.0%以上，单个杂质<0.1%的盐酸帕洛诺司琼的工艺。与US5510486总收率6%相比，该工艺收率为24.8%，提高十分显著。

尽管如此，CN101157691A的工艺仍存在着一些问题：

首先，第一步反应中使用了强腐蚀性的氯化亚砜，如CN 101413762A报道中指出的“氯化亚砜对密封接头具有强烈的腐蚀性，例如对接头密封的橡胶垫圈，而一旦垫圈被腐蚀后，逸出的氯化亚砜和空气结合产生的氯离子会对橡胶密封材料和管路材料（例如，不锈钢管）产生更加强烈的腐蚀。”，从而对大规模的工业生产造成不利影响。

其次，其采用柱层析的方法虽然产品质量明显提高，但柱层析收率较低，溶剂成本高，操作时间长，作为工业生产的方法仍然不够理想，限制了生产中的应用。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种高收率的盐酸帕洛诺司琼的制备方法，通过控制起始原料的光学纯度，并以温和的反应方式保证反应过程中没有新的光学异构体生成，得到的盐酸帕洛诺司琼粗品通过简单的重结晶精制，即可达到含量99.8%以上，单个杂质<0.10%的质量标准，总收率>35%，从而更加适用于工业化生产。

具体说来，发明人提供如下的技术方案： 

一种盐酸帕洛诺司琼的制备方法，按下述步骤操作：

（1）制备式Ⅲ化合物（即N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-1,2,3,4-四氢萘-1S-甲酰胺）

式Ⅱ化合物（即（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸）和（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷在有机溶剂中，与缩合剂在温度0～40℃范围内反应得到式Ⅲ化合物（即N-[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3S-基]-1,2,3,4-四氢萘-1S-甲酰胺），其中：式Ⅱ化合物（即（S）-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸）、（S）-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷与缩合剂的摩尔比为：1.0~2.0：1.0：1.05~2.1；有机溶剂选自正己烷、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和氯仿中的一种或者多种；缩合剂选自DCC、DCC与DMAP混合液、DIC、EDCI与HOBt与三乙胺混合液 、CDI、HATU等中的一种，其中EDCI与HOBt混合液为二者的等摩尔比混合液。