[发明专利]一种白介素-33抑制剂多肽及其应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物领域，具体涉及用于抑制IL-33表达，治疗胰腺癌的白介素-33抑制剂多肽。

背景技术：

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，预后很差。胰腺癌的病理类型很多，其中来自导管立方上皮细胞的导管腺癌最多见，约占 99%，它致密而坚硬，浸润性强，而且没有明显界限，常伴有纤维化增生及炎症反应，与慢性炎症肿块难以区别，易造成误诊。尽管胰腺癌的病因尚不明确，受遗传和环境的多因素影响。但越来越多的证据表明，胰腺癌和慢性炎症之间必然存在关联。胰腺纤维化是由于过多的细胞外基质（ECM）在胰腺内沉积所致，这是慢性胰腺炎和胰腺癌共有的病理学特性，胰腺组织中存在一种在形态和生物学特性上与肝星状细胞 （HSCs）相似的肌成纤维样细胞，称作胰腺星状细胞（PSCs）， 该细胞可表达A-平滑肌肌动蛋白（A-SMA），合成过多的胶原和ECM，在胰腺纤维化过程中发挥重要作用。 研究表明，胰腺的肌纤维母细胞、胰腺腺泡和导管上皮细胞中观察到IL-33 的高表达。已证实IL-33参与了胰腺纤维化和慢性胰腺炎的病理生理，并可以刺激胰腺肌纤维母细胞的增殖和迁移，进而参与胰腺癌的发生发展。

IL-33 在胰腺炎还是胰腺癌病理过程中，与很多细胞因子相互作用。（1）慢性纤维化过程中 IL-33 不断地促进内皮细胞的增殖、迁移和分化，进而促进血管发生，降低细胞间粘连蛋白相互作用 提高血管渗透性，为肿瘤的发生提供条件；（2）IL-33又能和 IL-1 协同上调 IL-6 的分泌。IL-6 是重要的亲炎症介质，在多种人类肿瘤中起到促进肿瘤生长和抑制细胞凋亡的作用。主要通过 JAK/STAT 途径调节 NF-κB，NF-κB 又调节肿瘤血管生成和侵袭，并有可能导致对化疗耐药的特殊肿瘤细胞的产生，其中包括胰腺癌细胞；（3）IL-33还可以单独刺激 IL-8 的释放。在肿瘤细胞及其微环境中，IL-8 和其受体的表达增加，促进内皮细胞和肿瘤细胞的 增殖和存活，并增强细胞在肿瘤部位的迁移。IL-33功能升高是胰腺癌发生的一个重要因素。因此，抑制IL-33表达，抑制胰腺癌发展，是治疗胰腺癌的新靶点。但是，尚未有开发成熟的IL-33抑制剂多肽的治疗胰腺癌的药物。 

  

发明内容：

本发明提供全新的序列，该序列IL-33抑制剂多肽，对胰腺癌具有很好的疗效。

技术方案

   本发明技术方案是提供一种白介素-33抑制剂多肽，其序列为KVLLSYYESQHPSNESGDDGG，及在治疗胰腺癌药物中的应用。

本发明中的白介素-33抑制剂多肽2序列KVLLSYYESQHPSNESGDDGG  ，可以靶向抑制白介素-33表达， 抑制IL-33的效应，达到治疗胰腺癌的效果。 

一种药物组合物，其特征在于其包含如权利要求1所述多肽与一种以上药学上可接受的赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、或稳定剂。 

所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为注射剂。 

所述的白介素-33抑制剂多肽，其特征在于有效剂量为10mg/kg。 

有益结果：

发明人经过大量实验获知白介素-33抑制剂多肽2具有全新的序列，该多肽可体内抑制白介素-33表达，治疗胰腺癌。抑制人胰腺癌细胞ASPC-1的增殖；提高在体内荷瘤小鼠生存率；具有潜在的新药开发价值。

具体实施方式

本发明涉及多肽（KVLLSYYESQHPSNESGDDGG）由吉尔生化（上海）合成。 

实施例1 

白介素-33抑制剂多肽对人胰腺癌细胞ASPC-1增殖的作用。

采用MTT 比色法。将对数生长的ASPC-1细胞，以 1.0×105加入 96 孔培养板中，培养 24h，实验孔、阳性药物对照孔分别加入不同浓度的实验药物白介素-33抑制剂多肽和阳性对照药物长春新碱；空白组加入相同体积的溶剂。每孔设五个复孔，培养 48h， 每孔加入MTT，作用4h后，加入 DMSO，孵育 30min，在酶标仪 620nm 处测定吸光度 A 值，按公式肿瘤细胞生长抑制率＝（1-实验组吸光值/对照组吸光值）×100％。计算出实验药物的 IC50 为7.43μM。当浓度为7.43μM时，对ASPC-1增殖抑制率为70.32%。 

实施例2 

白介素-33抑制剂多肽对人胰腺癌细胞ASPC-1裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制试验