[发明专利]一种吡啶酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含三个杂环且有一个杂环以氮和氧作为仅有的杂原子的杂环化合物的合成技术领域。

背景技术

化合物I的化学名称是5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，它是阿哌沙班合成中经常用到的一种关键中间体，其结构式如下：                                                。

阿哌沙班（Apixaban），商品名为艾乐妥（Eliquis），化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其结构式如下；

。

阿哌沙班是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。它能预防血栓，且较其他同类药物，具有以下优点：使卒中风险下降而不会增加严重出血并发症的风险；安全有效，相互作用较少；能在固定剂量下达到安全可控的抗凝效果；在预防AF（老年心房颤动）患者卒中和全身性栓塞方面显现出一定的优势，且出血发生率较低；能够明确降低卒中、出血和死亡等主要终点事件的发生率。由于以上优点，阿哌沙班有望成为口服抗血栓的一线药物，且已经显示出了广阔的市场前景，势必在将来展现出更加良好的国际市场竞争力。

目前，国内外对于阿哌沙班及其中间体I的制备方法已经有许多文献公开，如“阿哌沙班合成路线图解”（文章编号1005-0108(2012)02-0167-03）综述了若干种制备路线，“一种阿哌沙班的合成方法”（中国专利公开号102675314A）公开了一种合成方法。

但是，现阶段制备化合物I还存在如下的一些问题和缺陷：1.反应路线长；2.反应重复性差，体系纯度不稳定，后处理操作较繁琐；3.环合时所用试剂钠氢易燃易爆，反应条件苛刻；4.起始原料较贵，成本高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种吡啶酮的合成方法，该方法采用廉价原料，反应路线短，成本低，效率高，反应条件温和，反应重现性好，且操作安全方便。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种吡啶酮的合成方法，该吡啶酮的化学名称为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，它包括以下步骤

（1）以四氢呋喃（THF）、对苯二胺、三乙胺（Et₃N）和5-氯戊酰氯（CVC）为原料进行反应，反应结束后加入叔丁醇钾（t-BuOK）再次反应，反应完毕得到单体1

                ；             

（2）单体1与五氯化磷（PCl₅）在二氯甲烷（DCM）溶剂中反应，反应完毕后得单体2

 ；

（3）单体2与吗啉（Morpholine）反应得到最终产物I

。 

作为优选，步骤（1）中先将四氢呋喃、对苯二胺和三乙胺加入反应釜并控制温度0～10℃，然后加入5-氯戊酰氯并控制反应温度20～30℃，反应5～15 小时。

作为优选，步骤（1）中加入叔丁醇钾前先将体系降温至0～10℃，加入叔丁醇钾后反应温度控制在20～30℃，反应1～10 小时。

作为优选，步骤（1）中四氢呋喃的质量为对苯二胺的质量的10～12倍，三乙胺的质量为对苯二胺的质量的2.8～3倍，5-氯戊酰氯的质量为对苯二胺的质量的3.5～3.8倍，叔丁醇钾的质量为对苯二胺的质量的2.5～2.8倍。

作为优选，步骤（2）中先将单体1溶于二氯甲烷并降温至0～10℃，再加入五氯化磷，加入后控温25～35℃并反应1～10 小时。

作为优选，步骤（2）中二氯甲烷的质量为单体1的质量的13～15倍，五氯化磷的质量为单体1的质量的2～2.2倍。

作为优选，步骤（3）中反应温度为120～130℃，反应时间为3～5小时。

作为优选，步骤（3）中吗啉的质量为单体2的质量的5～6倍。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明所采用的原料价廉易得，反应路线比现有技术大幅缩短，反应条件温和安全，反应重现性好，反应中的各种操作简便易行，本发明的方法可以应用于阿哌沙班的生产，优化阿哌沙班的合成路线，降低阿哌沙班的生产成本并提高其生产安全性。

具体实施方式