[发明专利]3-脱氧葡糖醛酮的天然产物抑制剂

说明书

本申请是申请日为2009年5月29日、发明名称为“3-脱氧葡糖醛酮的天然产物抑制剂”、申请号为2009801281052的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及3-脱氧葡糖醛酮的天然产物抑制剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求美国临时专利申请61/057,398(2008年5月30日申请)的权益，本文结合其全部公开内容作为参考。

背景技术

氨基酸赖氨酸是哺乳动物中必需的氨基酸，并且存在回收赖氨酸并因此其可被重复利用的生物化学途径。美国专利6,004,958(Brown等人)公开了由果糖赖氨酸(FL)酶催回收赖氨酸的Amadori途径，同时伴随产生3-脱氧葡糖醛酮(3DG)。正如在国际公开WO 03/089601所公开的那样，在皮肤中也发现了3DG和该酶。由于在葡萄糖和含有赖氨酸的蛋白的ε-NH2基团之间的可逆反应，赖氨酸在身体内被糖化。这种方法通过希夫碱中间体来进行，该中间体重排变成更稳定的FL，一种“Amadori产物”。通过饮食引进的熟的动物产品也可以提供糖化蛋白。糖化蛋白最终降解产生FL。果糖胺-3-激酶(F3K)在FL的3'-OH上将其磷酸化，形成果糖赖氨酸-3磷酸盐(FL3P)，然后其自发地分解为赖氨酸、Pi和3DG。由此，F3K可以使身体回收赖氨酸，然而，这种方法产生3DG，其是高度反应性的二醛分子。已经证明，在初期不可逆转的步骤中，在形成蛋白交叉连接基(其是晚期糖化最终产物(AGEs)的特征)的过程中，3DG化学上可以与蛋白赖氨酸残基相互作用。

美国专利6,004,958(Brown等人)和国际申请公开WO 03/089601描述了一类化合物，其可以抑制FL酶转化为FL3P，抑制由FL的去醣化而形成赖氨酸，抑制3DG的形成，以及提供了3DG的失活作用和3DG的解毒作用。也已经对代表该类别的具体化合物进行了描述(Brown等人，国际公开WO 98/33492)。例如，人们发现，尿或血浆3DG可以被葡甲胺、山梨糖醇赖氨酸、甘露糖醇赖氨酸和半乳糖醇赖氨酸还原。在同一文献中，还发现，糖化蛋白含量高的饮食对肾有害，并且导致出生率降低。在同一文献中，还公开的是，FL途径与肾脏致癌作用有关。在同一文献中，进一步的，先前的研究表明，饮食和3DG可以在与这种途径有关的致癌作用中起一定作用(参见国际公开WO 00/24405；WO 00/62626；WO 98/33492)。

3DG是高度反应性的分子，可以通过至少两种途径将其在身体内解毒。在一种途径中，3DG被醛还原酶还原成3-脱氧果糖(3DF)，然后3DF可有效地通过尿排泄（Takahashi等人1995, Biochemistry 34:1433-8）。另一个解毒反应是通过氧醛脱氢酶将3DG氧化为3-脱氧-2-酮葡糖酸(DGA)（Fujii等人1995, Biochem. Biophys. Res. Commun. 210:852-7）。

迄今为止的研究结果表明，这些酶中的一种(醛还原酶)对糖尿病产生不利影响。当从患有糖尿病的大鼠肝脏中分离这种酶时，这种酶在赖氨酸的67、84和140位置上被糖化，并且与正常未改性的酶相比较，具有催化作用降低的效果（Takahashi等人1995, Biochemistry 34:1433-8）。由于糖尿病患者比血糖正常个体具有更高比例的糖化蛋白，所以他们具有更高水平的3DG，其立刻趋向于使醛还原酶失活，并且降低该酶通过还原成3DF来解毒这种反应性分子的能力。有支持性的证据表明，在糖尿病人中，3DG至3DF的这种解毒作用受到削弱，这是由于糖尿病人的尿和血浆3DG解毒为3DF的比例显著地不同于非糖尿病个体（Lal等人1997, Arch. Biochem. Biophys. 342:254-60）。醛还原酶的超表达保护PC12细胞免于丙酮醛或3DG的细胞毒素效果（Suzuki等人1998, J. Biochem. 123:353-7）。

已经研究了醛还原酶的工作机理。这些研究表明，这种重要的解毒酶被醛糖还原酶抑制剂(ARIs)所抑制（Barski等人1995, Biochemistry 34:11264-75）。ARIs目前处于临床研究中，研究其降低某些糖尿病并发症的潜力。已经证明这些化合物(作为一类)对短期糖尿病并发症具有一些效果，但它们对长期糖尿病并发症缺乏临床效果，并且它们使饲喂高蛋白食物的大鼠的肾脏功能变差。这种发现与新发现的赖氨酸回收的代谢途径一致。