[发明专利]制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及三氮唑-喹啉化合物，具体是喹啉羧酸化合物，更具体是2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，特别是合成2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。

背景技术

1,2,3-三氮唑化合物具有其独特的化学性质, 在农药、医学及材料等诸多领域具有广阔的应用前景。尤其在医学方面的应用, 如对β-内酞胺酶的抑制作用, 抗HIV, 抗菌, 抗过敏, 抗肿瘤,抗病毒, 抗癫痫, 止痛以及控制与心血管疾病有关的钾的代谢平衡等性质上。李文杰曾报道三氮唑对HER2 过度表达的乳腺癌细胞的增值有抑制活性, 并发现这些化合物对其细胞中HER2 磷酸化的抑制活性与其对细胞增值的抑制活性明显相关（《药学学报》，2009，44 (12): 1371?1375）。何文英报道了其在医药上对β-内酞胺酶的抑制作用, 唑类药物是目前用于临床治疗深部真菌感染的唯一一类CYP51抑制剂，在植物方面具有较强的杀菌和一定的调节植物生长活性（Acta Chim. Sinica 2013, 71, 837—843）。钟武报道了新型三氮唑化合物对真菌均有不同程度的抑制作用, 其中对白念珠菌的活性较好（《第二军医大学学报》，1999 年9 月, 第 20 卷）。江镇海报道了三唑类化合物作为杀菌剂的应用，如杀虫剂吡虫啉, 杀菌剂噻菌灵、麦穗宁,除草剂羟草酮等，另外，三唑类化合物的含氮杂环部分的氮原子与细胞色素P-450 的铁离子结合, 显示出抗菌活性和植物生长调节活性。（农药市场信息之农药论坛综述，2008, 04）

喹啉类化合物广泛存在于自然界中，喹啉类药物有较好的镇痛活性、拮抗活性，研究发现某些喹啉类化合物还具有较好的心血管活性。喹啉类化合物是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后, 会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性，许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性, 增强药效。杜鼎报道了具有生物活性的哇啦类化合物的最新进展中指出喹啉类化合物在作为一些药物的应用（如抗精神失常药、抗高血压药、抗心律失常药、抗菌药和抗真菌药、抗结核药、抗疟药）（《有机化学》，2007年第27卷 第11期，1318-1336）。齐玉华报道了氨基喹啉类物质对于灵敏的氯喹疟原虫病毒和有抵抗力的疟原虫病毒都具有十分好的抑制作用（《高等学校化学学报》，2000年2月，219-221）。在植物保护方面, 喹啉类化合物的应用虽不及其在医药方面的应用广泛, 但也不乏高效的杀菌剂和除草剂苯氧喳琳是很有效的杀白粉病剂克稗灵是氯哇酸类除草剂, 可彻底防除稻田稗草且对高龄稗草有效, 该药作为稻田除草剂用药量低, 施用方便, 对直播和移栽稻安全。对喹啉类化合物的研究长兴不衰, 从它们巨大的开发潜能我们可以预见其广阔的发展前景。

鉴于喹啉类化合物是具有很强药物生理活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性, 这为合成先导化合物、改造和修饰药物结构提供了捷径。随着制药工艺的迅猛发展，将对许多合成药的生产及其合成化学具有生产和学术意义。

    三氮唑-喹啉-羧酸化合物不是喹啉化合物，其优点是包含有三氮唑和喹啉羧酸化合物二者的药理活性和社会价值。有报道合成三氮唑-喹啉-羧酸化合物的方法（Russian Journal of General Chemistry, 2009, Vol. 79, No. 2, pp. 309–314），该法如下：第一步是通过苯胺化合物在盐酸、亚硝酸钠下加入叠氮化钠反应合成苯基叠氮；第二步是在得到叠氮后，用它和乙酰丙酮在甲醇钠作催化剂、甲醇作溶剂条件下制得三氮唑；第三步是用该三氮唑在氢氧化钾的乙醇/水溶液下和靛红发生反应得到最终的三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，制备方法是分3步合成，产率较低，时间较长，步骤繁琐。

 

发明内容

为了改进三氮唑-喹啉-羧酸化合物的合成方法，缩短合成路径，提高产率，本发明提供一种制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。

本发明的制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，以苄基卤、叠氮化钠、1,3-二羰基化合物和靛红为原料，在二乙胺和强碱催化下一锅合成。

合成方法通式如下：

其中：

X=Cl、Br；