[发明专利]一种达比加群酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备如下式3所示的达比加群酯中间体3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯的方法，其反应方程式如下所示：

所述方法包括下述步骤：

1)将酰氯与过量的式R-OH的醇反应，得到含有氯化氢的醇溶液，其中R表示C₁-C₄的烷基；优选地，将所述酰氯滴加到所述醇中，更优选地，以1～2秒/滴的速度将所述酰氯滴加到所述醇中；

2)将式1化合物在步骤1)得到的含有氯化氢的醇溶液中醇解，得到式2化合物；

3)将步骤2)得到的式2化合物与氨反应，得到式3的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤1)中：

酰氯与醇的摩尔比为0.2～0.95：1，优选为0.6：1；

其中，所述酰氯选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种，优选为乙酰氯；

所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选为甲醇或乙醇。

3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在所述步骤2)中：

所述式1化合物与酰氯的摩尔比为1：20～160，优选为1：40～120，更优选为1：80～100。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括在所述步骤2)和/或步骤3)中加入Lewis酸的步骤，所述Lewis酸选自氯化铝、氯化铁、氯化锌、三氟化硼、氯化锡中的一种，优选为氯化锌。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤2)是通过包括下述步骤的方法进行的：

醇解反应完全后浓缩溶剂，得到的式2化合物的浓溶液，所述式2化合物的浓溶液的体积是浓缩前溶剂体积的1/5～1/8，优选为1/8；优选地，通过旋转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度为40-55℃，进一步优选为45-50℃。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤3)是通过包括下述步骤的方法进行的：

3-a)将式2化合物的浓溶液溶于乙醇中，得到式2化合物的醇溶液；其中，在所述步骤2)每使用1克所述式1化合物，在溶解所述式2化合物浓溶液时对应地需要乙醇13mL；

3-b)将步骤3-a)所述的式2化合物的醇溶液与氨气或氨的水溶液(NH₄OH)反应，优选为含有重量比为20-25％的氨的水溶液；优选地，在0-10℃的冰水浴的条件下向所述的式2化合物的醇溶液通入气体氨或滴加氨的水溶液，1mol所述式1化合物对应地需要2-20mol氨，优选为需要6-16mol氨，更优选为需要6-13mol氨。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括下述步骤4)：

4-a)所述步骤3)反应完全后，浓缩溶剂，得到式3化合物的浓溶液；

4-b)与乙酸乙酯和乙二醇二甲醚的混合液，或者乙酸乙酯和乙醇的混合液混合，充分搅拌分散固体，过滤，晾干，得到式3化合物的固体产物；

其中，优选地，浓缩溶剂至所述式3化合物的浓溶液的体积浓缩为浓缩前溶剂体积的1/5～1/8，更优选为至所述式3化合物的浓溶液的体积浓缩为浓缩前溶剂体积的1/8；

优选地，通过旋转蒸发加热浓缩溶剂，加热温度为40-55℃，优选为45-50℃；

优选地，在步骤2)每使用1克所述式1化合物，所述式3化合物的浓溶液对应地需要5-20mL乙酸乙酯，进一步优选为需要10-15mL乙酸乙酯；在步骤2)每使用1克所述式1化合物，所述式3化合物的浓溶液对应地需要1-10mL乙二醇二甲醚或1-10mL乙醇，更优选为2-5mL乙二醇二甲醚或2-5mL乙醇；

优选地，室温搅拌3小时后过滤。