[发明专利]一种烟酸缓释制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说是一种洛伐他汀烟酸缓释制剂及制备方法。

背景技术

烟酸也称作维生素B3，或维生素PP，它是人体必需的13种维生素之一，是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。是治疗高血脂症的有效药物之一，它可以降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。

洛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可以阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。能轻度升高高密度脂蛋白(HDL)，副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症，严重原发性高胆固醇血症，轻型原发性高胆固醇血症等。

临床研究证明，两种药物混合使用后疗效明显优于单方制剂，两者并用可以总体改善血脂情况。目前市场上的烟酸缓释胶囊有胶囊型，将烟酸及洛伐他汀两种单方制剂分别制成缓释和速释小丸，混装后制成胶囊制剂，但小丸包衣制剂生产工艺复杂，且包衣后小丸制剂的释药速率难控制。除此之外，也有采用双层压片技术，先将烟酸缓释层颗粒预压后填入洛伐他汀两次压制成片，但该方法缓释层和速释层相对分离，会影响缓释效果。

发明内容

针对目前烟酸缓释制剂存在的不足，本发明提出一种复方制剂及制备方法，制备简单，易于操作，且洛伐他汀包裹均匀，烟酸释放度优于普通制剂，适合工业化生产。

本发明目的是由以下技术方案实现的：取洛伐他汀、烟酸、辅料分别过筛，备用；将烟酸、HPMC和PVP_K90混合均匀，作为混合粉，用水制粒，烘干；干粒过筛整粒，加入硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。颗粒压片后备用。羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、吐温80和柠檬黄，溶于60％乙醇中，并用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得空白包衣液。取片芯称重，放入包衣锅内，进行预包，将已过筛的洛伐他汀分散到包衣液中，连续喷入包衣液，达到规定停止包衣。测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包装，即得。

缓释片芯处方：

包衣液处方

按上述方法制备的烟酸缓释片，按照国家药典的要求进行检测。以0.5％十二烷基硫酸钠溶液的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.38g，十二烷基硫酸钠5g，加水900ml溶解，用1mol/L氢氧化钠调节pH7.0，加水稀释到1000ml，混匀)900ml为溶出介质，用转篮法，100转/分下进行洛伐他汀溶出试验。选择灵敏度高、专属性强的高效液相色谱法，测定溶出度。采用篮法，100转/分，以900ml水为溶剂进行烟酸释放度实验，选用紫外分光光度法测定烟酸释放度。

测定结果表明，30分钟时的溶出度平均已达标示量的88.0％以上，溶出均一性较好，三批样品的溶出曲线相似，说明工艺较稳定。

本发明每片在3、9、20小时释放度分别为22.4％、51.9％和87.6％，均符合规定。

选择灵敏度高、专属性强的高效液相色谱法，分别对本发明中烟酸和洛伐他汀的有关物质进行检查。经加速和长期试验考查，烟酸、洛伐他汀的有关物质无明显增加，说明洛伐他汀稳定性良好。

具体实施方法

实施例

将洛伐他汀和烟酸过7号筛，辅料HPMC、PVP_K90、硬脂酸分别过7号筛。

称取500的烟酸、17.2gPVP_K90和185.0g31％的HPMC，混合均匀，作为混合粉，用水制粒。湿粒置60℃通风7℃干燥，干颗粒经2号筛整粒后，加入7.0g的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。13mm浅凹冲压片，片剂硬度控制在5～6kg。

称取86.4g羟丙甲基纤维素、2.4ml聚乙二醇400、3.2ml吐温80和8.0g柠檬黄，溶于3200ml60％乙醇中，并用此液研磨8.0g钛白粉，取上清液即得不含药包衣液。

取片芯称重，放入包衣锅内，温度控制在40±2℃，转速为30转/分，对烟酸片芯进行预包几分钟，将已过7号筛的洛伐他汀分散到包衣液中，连续喷入包衣液，至片剂增重9.87％，既得成品。

本方法制得的包衣片，片面光滑，对本片剂分别进行洛伐他汀含量、洛伐他汀溶出度和烟酸释放度考察。

表145分钟洛伐他汀溶出度测定结果

表2包衣片烟酸释放度考察