[发明专利]一种高纯度米力农的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及已知药品的制备方法，具体地说是一种高纯度米力农的制备方法，属于医药技术领域。

二、背景技术

米力农(Milirinone，式(I))，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-(3,4'-双吡啶)-5-甲腈，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国上市。米力农为心脏磷酸二酯酶抑制剂，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强，不良反应少。在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

米力农的合成路线较多，典型的合成方法为：1-(4-吡啶基)-2-丙酮(式(II))与原甲酸三乙酯缩合制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式(III))，式(III)与氰乙酰胺或丙二腈反应制得米力农(式(I))。此方法所用原料廉价易得，反应操作简单，是目前较通用的方法，合成路线如下：

式(II)的合成工艺简单，具体制备方法在美国专利US4681944中已有详细的报道。

式(III)为液体，易氧化变色，US4413127采用其浓缩物直接与丙二腈在乙醇中回流环合制得米力农，但制得的米力农带色发红，精制不能清除；CN1253439C采用其浓缩物直接与氰乙酰胺在0℃以下环合，制得米力农成品颜色及纯度略有改善，但仍显微红色。CN201110448840.0采用DMF/水精制虽获得纯度为99.98％(HPLC检测)的米力农，但此法脱色效果有限，不能一次清除采用CN1253439C方法合成的米力农粗品所含的少量色素，需要多次返工，成品DMF残留难除，总收率低，成本高；代旭勇等(中国药学杂志，2007，9(42)，P1436-1437.)采用甲醇/甲醇钠回流精制，脱色效果好，但碱破坏杂质增长明显，纯度不高(99.7％)。

文献报道(Milrila Injection10mg，医薬品インタビューフォーム，2009)注射用米力农原料药为白色至微黄色结晶粉末。现有技术生产的米力农颜色较深，需要反复精制脱色才能达到注射用原料药要求，成本高；强制脱色又会增加杂质，降低纯度。

三、发明内容

本发明旨在提供一种高纯度米力农的制备方法，以提高米力农的纯度使其符合注射用米力农原料药要求，并且方法简单，易于生产。

发明人在对米力农的合成工艺条件进行筛选过程中，发现1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式II)与氰乙酰胺在碱性醇水溶液中进行环合，只有当反应体系醇水粘度大于2mPa·S时反应才易于进行，在乙醇-水、甲醇-乙醇-水、异丙醇-水、甲醇-异丙醇-水、正丙醇-水及甲醇-正丙醇-水体系中易发生，而在甲醇-水体系中不反应。

进一步研究发现醇-水体系中醇含量在30～80vt％(体积百分含量，下同)时，合成的米力农颜色、纯度均符合注射用米力农原料药要求。醇含量过高(大于80vt％)，产品颜色随醇含量增加呈加深趋势，如CN1253439C所用反应体系虽含乙醇、水，但乙醇含量大于85vt％，产品带色不可避免；醇含量过低(小于50vt％)，产品颜色不变，而产品收率随醇含量减少呈降低趋势。

另外，发明人通过试验发现米力农所含有色杂质经活性炭脱色、水洗、50vt％乙醇结晶后，有色杂质可被有效清除，因此，本发明方法包含依次用活性炭脱色、水洗、50vt％乙醇结晶过程。

本发明高纯度米力农的制备方法如下：

将1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式III)、氰乙酰胺及碱溶于一元醇-水体系中，于-5～10℃反应15～18h，反应完毕后向反应液中加水稀释至原体积的1.5倍，随后加入活性炭，室温下搅拌15-25min，过滤，滤液用盐酸溶液调pH至7，过滤，水洗滤饼至滤液无色，滤饼用50vt％乙醇回流溶解，过滤，滤液于-5～10℃搅拌析晶即得白色固体米力农(式I)。

反应方程式如下：

所述一元醇-水体系为一元醇与水构成的混合溶剂体系；所述一元醇-水体系中一元醇的体积百分含量为50～80vt％，优选60～80vt％，进一步优选70～75vt％。

所述一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种；所述一元醇优选乙醇/甲醇、异丙醇/甲醇、乙醇或异丙醇；其中乙醇/甲醇是指乙醇和甲醇混合醇，乙醇的体积百分含量≥50vt％；异丙醇/甲醇是指异丙醇和甲醇混合醇，异丙醇的体积百分含量≥40vt％。