[发明专利]左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。 

背景技术

左旋泮托拉唑钠（Levpantoprazole Sodium），化学名称为：S-(-)-5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体S-(-)-泮托拉唑的钠盐。该药主要用于治疗：①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。该药在弱酸条件下稳定,在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小,其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。临床上已经证明较外消旋体和R-构型的泮托拉唑，S-构型泮托拉唑的疗效好、毒副作用低。 

现有的左旋泮托拉唑钠存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使左旋泮托拉唑钠具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。 

为解决上述技术问题，本发明的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂以5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和过氧化羟基异丙苯为原料，在四异丙醇钛、D-(-)-酒石酸二乙酯和三乙胺体系催化下得到左旋泮托拉唑粗品，经丙酮重结晶得到左旋泮托拉唑精品，与NaOH反应得到左旋泮托拉唑钠，经气流超细粉碎，冻干制得。 

为解决上述技术问题，本发明的左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤： 

步骤1，将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑、乙酸乙酯、纯化水、D-(-)-酒石酸二乙酯和四异丙醇钛混合，搅拌升温至60～65℃成透明溶液，进行保温搅拌反应，然后反应液降温，加入三乙胺，搅拌后缓慢滴加80%过氧化羟基异丙苯进行反应，反应结束后加入12%氨水溶液萃取，合并水相，用浓乙酸调节pH，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粉红色固体左旋泮托拉唑粗品，用丙酮重结晶，得白色固体左旋泮托拉唑精品；

步骤2，将丁酮、NaOH溶液和左旋泮托拉唑混合，升温搅拌反应，过滤上层有机相，向滤液中滴加乙醚，有大量固体析出，过滤，滤饼用丙酮精制，过滤，真空干燥得高纯度左旋泮托拉唑钠白色粉末状固体；

步骤3，将干燥的左旋泮托拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，然后将左旋泮托拉唑钠的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，然后缓慢升温，进行低温真空干燥，最后进行升温真空干燥制得左旋泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂。

作为本发明的改进，该步骤1中乙酸乙酯的重量为5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑的6～10倍，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与D-(-)-酒石酸二乙酯的摩尔比为1：0.8～1：1.2。 

作为本发明的改进，该步骤1中D-(-)-酒石酸二乙酯与四异丙醇钛的摩尔比为2：1～4：1，D-(-)-酒石酸二乙酯与纯化水的摩尔比为2：1～3：1。 

作为本发明的改进，该步骤1中反应液降温至20～25℃后加入三乙胺，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与三乙胺的摩尔比为1：0.3～1：0.6，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑与过氧化羟基异丙苯的摩尔比为1：1.2 ～1：2。 

作为本发明的改进，该步骤1中用浓乙酸调节pH为7～7.5。 

作为本发明的改进，该步骤2中NaOH溶液浓度为20%～30%，NaOH与左旋泮托拉唑的摩尔比为1：1～1.2：1，反应温度为40～50℃，真空干燥温度为45～50℃。 

作为本发明的改进，该步骤3中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。