[发明专利]一种聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纳米药物载体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物载体领域，具体涉及一种具有pH环境响应性的壳交联聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是由于细胞的异常增生产生，并可能由原发部位向要害器官及组织转移扩散，引起该部位及其它器官生理机能衰竭，最后导致人体死亡。因此，癌症是当前危害人类生命健康的主要疾病之一。化疗是目前治疗肿瘤最为常用和有效的方法之一。传统的化疗是将药物直接通过口服或静脉注射的方式注入体内，药物在血液循环过程中到达肿瘤部位并进入肿瘤细胞从而达到治疗目的。但药物在体内循环过程中一方面会被人体内存在的各种生物酶降解失去其治疗功效；另一方面也会被体内正常组织器官吸收，对其造成一定损伤，不仅给患者带来了极大的痛苦，也降低了药物的治疗效果。

近年来，随着纳米技术的日益发展，其在生物医药领域的应用也日趋广泛。尤其在药物治疗方面，通过纳米载体对药物包载，不仅可以保护药物不被血液中的各种酶降解，延长其体内有效循环时间，还可以促进肿瘤组织活细胞对药物的吸收，从而提高药物的治疗效果。现常用的纳米药物载体主要包括：脂质体和聚合物等。脂质体类的药物制剂虽具有生物相容性好，易被人体吸收等优点，但依旧存在药物容易渗漏及稳定性差等缺点。相比而言，聚合物作为药物的运载体具有安全、稳定、有效、方便工业化生产等优点。目前对于这类聚合物载体的研究多以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为材料制备高分子纳米药物载体。

PLGA是一种人工合成的亲脂性多聚物材料，不但具有无毒，可降解，生物相容性好等优点，并且已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于人体。因此在纳米药物载体领域，PLGA有着巨大的发展和应用前景。但是，PLGA作为药物载体材料也存在以下不足：(1) PLGA微球与机体细胞缺少特异性的结合，细胞摄取能力不强，药物吸收效果不佳；(2) PLGA载药微球对药物释放无选择性，即无法集中在肿瘤组织或肿瘤细胞内部进行药物释放，使得药物利用率不高且易对正常组织产生损伤。

壳聚糖(Chitosan，CS)是天然的阳离子多糖，由自然界大量存在的甲壳素脱乙酰化得到。壳聚糖具有良好的生物相容性、生物可降解性和一定的抗菌活性，且其生物黏附性好，作为生物黏附剂在药物传输系统领域有广泛的研究。其黏附机理主要基于静电作用，即壳聚糖在溶液中带正电的质子化氨基与负电性的黏膜表面发生静电吸附；其次是氢键作用，壳聚糖分子中的羟基、氨基与细胞表面粘蛋白产生氢键作用，促进壳聚糖与细胞表面的黏附，有效延长药物载体在体内的滞留时间。除良好的生物黏附性外，壳聚糖还具有促进药物吸收的功能，其机理是壳聚糖的正电荷基团与细胞膜蛋白质中带负电的丝氨酸相互作用，可逆性地打开黏膜细胞之间的紧密连接，增强膜的通透性，从而促进黏膜对药物的吸收。

由此可见，通过将壳聚糖修饰到PLGA纳米粒表面是增强和改善其性能的一种有效手段。中国专利CN103381146A公开了一种以PLGA材料作为内核、以聚乙二醇单甲醚接枝壳聚糖作为外壳的双层缓控释纳米粒的制备方法。该法首先合成表面修饰材料聚乙二醇单醚接枝壳聚糖(mPEG-g-CS)，然后采用复乳法制备出PLGA纳米粒，再将mPEG-g-CS包覆到PLGA纳米粒的外层，形成稳定的双层纳米粒结构。但该法制备的双层纳米粒具有一定的局限性，首先是在mPEG-g-CS聚合物的合成过程中引入了具有毒性的甲醛，存在一定的安全性问题；其次是在纳米粒表层，壳聚糖自聚集为核心与PLGA材料相邻，而亲水性的聚乙二醇在分子表面，这使得壳聚糖优异的生物黏附性能难以发挥；再者是该法制备的纳米粒的药物缓控释特性是基于mPEG-g-CS聚合物与PLGA纳米粒的不同降解特性，药物载体对环境无特异性识别，靶向性差。中国专利CN103006567A公开了一种载亲水性药物的壳聚糖-PLGA复合纳米微粒的制备方法。该法首先合成壳聚糖-PLGA共聚物，再与药物水溶液经超声处理自组装成为载药纳米微粒。其缺陷在于该发明主要用于包载亲水性药物，而治疗癌症的药物以疏水性居多；另外单纯壳聚糖修饰的PLGA微球存在稳定性差等不足。

因此，生产一种稳定性好，吸收效果佳而又能包载疏水性药物的PLGA纳米药物载体是本技术领域一个重要的研究方向。

发明内容

本发明的目的在于克服现有PLGA纳米药物载体与机体细胞缺少特异性的结合，对药物释放无选择性的不足，提供一种具有pH环境响应性，而且稳定性高，细胞对微球包载的药物的摄取能力强的PLGA纳米药物载体。