[发明专利]4‑氯(溴)‑5‑烷硫基‑3‑吡咯酮衍生物及其合成

说明书

技术领域

本发明涉及一种不饱和含氮杂环化合物4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物及其合成方法。以1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮为起始原料，CuCl₂或CuBr₂为促进剂、LiCl或LiBr为助剂，在加热条件下，通过分子内环胺化及卤化反应，一步生成4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。

与已报道的3-吡咯酮类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，收率在51％-94％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮骨架是一种全新的骨架结构，该结构中4位卤素，5位烷硫基都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。

背景技术

3-吡咯酮类衍生物是一种重要的药物中间体，在医药、农药、化工等领域有广泛应用。由吡咯酮类似物合成的药物目前广泛用于合成抗组胺剂和速激肽阻抗剂(US:6194406,2001)、HIV蛋白酶阻抗剂(Med Chem Lett,2000,10:2023)，合成抗癌和抗病毒活性化合物等。例如：3-吡咯酮盐酸盐是合成天然抗肿瘤药物喜树碱的重要中间体(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888)。1-Boc-3-氰基-4-吡咯烷酮是合成抗菌药吉米沙星支链等化合物的重要中间体(US,5869670P,1999；WO,03087100,2003)。近期，Ian H.Gilbert小组发现与本发明具有类似骨架的3-吡咯酮(结构如下)具有很好的抗疟活性(J.Med.Chem.2013,56,2975；ChemMedChem2013,8,1537)。4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物是合成上述具有生物活性化合物的重要中间体。常见传统的合成简单吡咯酮的方法主要有：(1)酯基氨基化；(2)呋喃酮的胺化；(3)胺与酸环加成等。以1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮为起始原料，通过分子内环胺化及卤化反应，一步合成4-氯(溴)-3-吡咯酮衍生物的方法未见文献报导。

本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料，在铜盐促进下，经一步卤化环胺化反应，合成了一系列不同结构的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1，经进一步衍生化合成了具有抗疟疾生物活性化合物5(TDR32750，见J.Med.Chem.2013,56,2975；Chem Med Chem2013,8,1537)。

发明内容

本发明的目的在于以易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料一步实现了卤化(氯化、溴化)及分子内环胺化C-N键生成，合成具有潜在药物活性的4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以三氟化硼乙醚为催化剂，在甲苯溶剂中回流，生成1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2(反应式1)。然后在氩气中，CuCl₂或CuBr₂为促进剂及卤源，在碱性条件下，加入一定量的助剂，在有机溶剂中，1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为原料(合成子)，进行卤化(氯化、溴化)及分子内环胺化反应(反应式2)。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到4-氯(溴)-5-烷硫基-3-吡咯酮衍生物1。

技术方案特征在于：

1.1-烷硫基-1-胺基-5-芳(杂)环-1,4-戊二烯-3-酮2为合成子，A与B为其原料，其取代基为：

R¹选自以下基团：芳基、呋喃环和噻吩环；R²为碳原子数为1-4的烷基、烯丙基或苄基；R³为芳基或苄基。

2.反应卤化物助剂为LiCl或LiBr，使用CuCl₂作促进剂时，卤化物助剂为LiCl，使用CuBr₂作促进剂时，卤化物助剂为LiBr。

3.反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或两种的混合物；其中，反应在非质子性极性溶剂N,N-二甲基甲酰胺中效果最好。