[发明专利]一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物活性化合物，特别地涉及一种具有优良抗癌活性的吲哚酮衍生物、合成方法及其用途，属于药物化学领域。

背景技术

吲哚酮衍生物是一类重要的含氮含氧有机物，在有机和药物合成中有着重要的角色和作用。因此在医药化工、有机合成和材料化学领域备受关注。

迄今为止，人们已经开发了多种具有吲哚酮结构的药物化合物。例如，7-苯甲酰基吲哚-2-酮通常被用来合成非甾体抗炎镇痛药物Amfenac sodium(氨芬酸钠)；而7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮通常被用来合成非甾体抗炎镇痛药物Bromfenac sodium(溴芬酸钠)：

正是由于吲哚酮衍生物的此类重要作用，人们对其合成开展了大量研究，并开发出了多种合成方法，主要包括以下几种化学合成方法：

1979年，William J.Welstead,Jr.等人报道了下式所示的合成方法，该方法首先使用N-氨基吲哚-2-酮为起始原料，在乙酸和乙醇的混合溶剂中与苯乙基甲基酮的脱水缩合反应，生成亚胺中间体I；在酸性条件下亚胺中间体I分子内的重排和环合反应构建含吲哚骨架的2-(2-甲基-3-苯基-7吲哚基乙酸乙酯中间体II；再使用臭氧作为氧化剂，氧化中间体II后生成吲哚开环后的中间体III；最后，中间体III在酸性条件下进行分子内的环合反应得到目标产物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。该方法需要经历四步反应才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工艺较为复杂，其总收率较低；且在反应过程中使用了臭氧，需要特殊的设备，操作繁琐。其反应式如下：

1984年，David A.Walsh等人报道了7-苯甲酰及吲哚-2-酮的合成方法：首先，在-70℃下，^tBuOCl作用下2-甲巯基乙酸乙酯与2-氨基二苯吲哚酮的反应生成硫盐(IV)；接着在碱性(如三乙胺)存在下发生重排反应生成3-取代的2-氨基二苯吲哚酮中间体V；在酸性条件下中间体V的经历分子内的环合反应生成7-苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮(VI)；最后7-苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮(VI)在雷尼镍存在下被还原生成目标产物7-苯甲酰基吲哚-2-酮(3a)。该方法也需要经历四步反应才能合成7-苯甲酰及吲哚-2-酮，工艺较为复杂，其总收率低，且在第一步反应时需要在低温下(-70℃下)进行，反应条件相对苛刻。其反应式如下：

1992年，R.G.Poser报道了合成7-芳甲酰基吲哚-2-酮类衍生物的新方法:采用对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friede-Crafts酰化反应，生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚啉(VII)；再经二氧化锰氧化反应生成7-(对溴苯甲酰基)吲哚(VIII)；接着使用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为氯化试剂进行氯化反应，生成氯代7-(对溴苯甲酰基)吲哚(IV)；最后在磷酸存在下进行酸解反应，生成目标产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)。但该方法仍然需要四步反应才能实现7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)的合成，因此其总收率偏低，约为28％。其反应式如下：

最近，山东省医药工业研究所夏泽宽等人对上述反应工艺进行改进，使用自制活性二氧化锰作为氧化剂，其氧化产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚(VIII)的收率可以提高至92.4％(文献85％)；另外，还改变了氯化反应后处理方法，革除了乙醚，增加了二氯甲烷萃取，氯代7-(对溴苯甲酰基)吲哚(IV)的收率有了明显的提高至97.9％(文献64％)。该方法虽然提高了7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮(3b)总收率，但仍然非常低，约为33％。

但迄今为止，人们尚未发现吲哚酮衍生物具有抗癌活性，对于其活性靶点和取代基仍未有明确的认识。但另一方面，由于吲哚酮类化合物的优异生物活性，因此，寻找具有优异药物或生物活性的新颖吲哚酮衍生物，以及探寻新的合成方法，仍是目前该领域内的研究方法和重点，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

有鉴于此，为了寻求具有优异药物活性和生物活性的新型吲哚酮类衍生物，本发明人进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。

本发明涉及一种具有优异抗癌活性，尤其是对人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27)具有良好的细胞肿瘤生长抑制作用的吲哚酮衍生物，还涉及该衍生物的合成方法及其用途。

具体而言，第一个方面，本发明涉及一种具有优良抗癌活性的式(I)所示吲哚酮衍生物：