[发明专利]一类吖啶类化合物及其应用

权利要求书

1.一类吖啶类化合物，具有如下结构通式Ⅰ：

其中：

R₁选自H或-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄；

R₂选自O或-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅；

R₃、R₄和R₅分别独立选自H、C1～C6的饱和烷基或C1～C6的饱和烷基取代的苯氧基。

2.根据权利要求1所述的吖啶类化合物，其特征在于R₁为-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄，R₂为-N-Ph-(o﹑m﹑p)R₅。

3.根据权利要求1或2所述的吖啶类化合物，其特征在于R₃和R₄分别独立选自C1～C6的饱和烷基，R₅选自C1～C6饱和烷基取代的苯氧基。

4.根据权利有求3所述的吖啶类化合物，其特征在于C1～C6的饱和烷基选自甲基、乙基、异丙基、仲丁基或异丁基。

5.根据权利要求1所述的吖啶类化合物，选自：

2,3,4-三羟基吖啶-9(10H)-酮；

2,3,4-三羟基-6-甲基吖啶-9(10H)-酮；

2,3,4-三羟基-6-异丙基吖啶-9(10H)-酮；

10-苯甲酰基-2,3,4-三羟基吖啶-9(10H)-酮；

10-(3-乙基-苯甲酰基)-6-甲基-2,3,4-三羟基吖啶-9(10H)-酮；

10-(4-叔丁基-苯甲酰基)-6-异丙基-2,3,4-三羟基吖啶-9(10H)-酮；

(E)-9-苯亚胺-2,3,4-羟基吖啶；

(E)-6-甲基-9-(2-仲丁基-苯亚胺)-2,3,4-羟基吖啶；

(E)-6-异丙基-9-(4-苯氧基-苯亚胺)-2,3,4-羟基吖啶；

(E)-9-苯亚胺基-10-苯甲酰基-2,3,4-三羟基-10(9H)-吖啶；

(E)-9-(2-仲丁基-苯亚胺)-6-甲基-10-(4-甲基-苯甲酰基)-2,3,4-三羟基-10(9H)-吖啶；

(E)-9-(4-苯氧基-苯亚胺)-6-异丙基-10-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2,3,4-三羟基-10(9H)-吖啶。

6.权利要求1～5的任一项所述的吖啶类化合物在作为BH3α-螺旋模拟物中的应用。

7.权利要求1～5的任一项所述的吖啶类化合物在制备Bcl-2家族蛋白抑制剂中的应用。

8.权利要求1～5的任一项所述的吖啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）3,4,5-三甲氧基苯甲酸与液溴按投料摩尔比1:1，回流反应15-30h，制备得2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸，其中反应溶剂为氯仿和水的混合溶液；

（2）将2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲酸与3-R₃-苯胺按投料摩尔比1:1.1-1:2，氮气保护下回流反应2-5小时，得式Ⅱ的化合物；其中反应溶剂为乙醇，催化剂为CuI，缚酸剂为K₂CO₃；

（3）化合物Ⅱ经脱水环化反应制得化合物Ⅲ；所述化合物Ⅱ的脱水环化反应采用下述两种方法中的一种：①化合物Ⅱ在多聚磷酸中，80-90℃下反应30-40分钟，制得R₂为O的化合物Ⅲ；②化合物Ⅱ在三氯氧磷中，135-140℃下反应2-3小时，经冷却加水析晶、分离得中间产物，中间产物与NH₂-Ph-(o﹑m﹑p)R₅投料摩尔比1:1.1-1:2，在乙醇中氮气保护下回流反应1-2小时，反应催化剂为浓盐酸，制得R₂为-N-Ph-(o,m,p)R₅的化合物Ⅲ；

（4）化合物Ⅲ在48%的溴化氢水溶液中，回流反应1-2小时，得R₁为H的式Ⅰ的化合物；

（5）化合物Ⅲ首先与NaH按照投料摩尔比1:2-1:10，在冰浴中反应，待无气泡冒出，再与Cl-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄按投料摩尔比1:1.5-1:5，在冰浴中反应2-3小时，得式Ⅳ的化合物；其中反应溶剂为二甲酰胺；

（6）化合物Ⅳ和三溴化硼按照投料摩尔比为1:10-1:20，在-80℃反应1小时、升温至室温，室温反应18-24小时，得R₁为-CO-Ph-(o﹑m﹑p)R₄的式Ⅰ的化合物，其中反应溶剂为二氯甲烷。