[发明专利]一种利伐沙班的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体而言涉及利伐沙班的制备方法。

背景技术

血栓是血管局部的血液凝块，动脉血栓可以导致心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓可以引发肺栓塞。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。肝素需要有抗凝血酶才能发挥作用，对凝血酶原复合物中的Xa因子无效，长期应用有导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的危险。华法林起效慢，需肝素过渡，INR容易波动且不可预测，同时易与多种食物相互作用，剂量个体差异较大。

利伐沙班（Rivaroxaban）化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：

利伐沙班（Rivaroxaban）由德国拜耳公司开发，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻止凝血级联系统的内在和外在通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

现阶段利伐沙班的合成路线主要有以下几种：

路线一：利伐沙班原研公司德国拜耳在中国已授权的专利反应路线如下：

上述路线的缺点在于制备中间体a过程中需要使用到昂贵的钯金属，原料成本高，同时生产上使用氢气，相对危险性较大。

路线二：WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：

上述方法合成路线较长，同样存在利用昂贵钯金属进行催化加氢还原硝基的过程。

路线三：US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料，通过以下路线合成利伐沙班：

路线四：CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路线如下：

路线三和路线四都需要进行手性分离，不适合大规模生产；同时也存在要利用昂贵的重金属钯进行催化氢化还原硝基的步骤，增加了原料成本和生产成本。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种利伐沙班的制备方法。

具体而言，本发明提供的利伐沙班的制备方法包括以下步骤：

1）使式III所示的化合物经环合反应得到中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（式IV）：

其中，X为卤素，优选为氯或溴；

2）使中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（式VII）：

首先，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮与(R)-2-(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’-羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得利伐沙班关键中间体VII。

3）使中间体VII与2-氯甲酰-5-氯噻吩进行取代反应，最终制得利伐沙班：

上述步骤1）的环合反应通常是在缚酸剂存在的条件下进行的，所述缚酸剂可以是碳酸钠和/或碳酸钾，优选为碳酸钾。

上述步骤1）的环合反应可以使用相转移催化剂进行催化，所述相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢，优选为四丁基溴化铵。

上述步骤1）的环合反应的温度为-5℃至55℃；优选为0℃至20℃。

上述步骤1）的环合反应的溶剂可选自下列溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、二甲苯、甲苯；优选为二氯甲烷。

上述步骤1）的环合反应的反应时间为2-10小时；优选为3-5小时。