[发明专利]阿普司特的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿普司特的制备方法。

背景技术

Apremilast是美国生物制药公司(Celgene Corporation)开发的磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂类新型小分子口服药，因该化合物还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿普司特”。临床试验表明，该化合物通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，对银屑病关节炎具有明显的治疗作用，有望成为治疗中至重度斑块型银屑病有效而安全的选择，也为银屑病关节炎的长期处治提供了额外选择。

阿普司特(Apremilast)的化学名为：(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮，其结构式为：

有关阿普司特的制备方法已有研究报道，美国专利第US2005267196号、第US2006183787号和第US2006183788号报道了阿普司特及其类似物的合成方法。该方法通过先合成酸酐中间体A和手性胺中间体B，再经过A和B的胺化制得阿普司特（I)。

由此看出，阿普司特合成的关键是手性中间体B的制备，原研的工艺是采用消旋的2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺为底物，通过L-亮氨酸的手性拆分制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)。显然，拆分的理论收率只有50％，因而是非常不经济的。

美国专利第US20130217918号揭示了手性中间体B的制备方法，其一是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为起始原料，经手性诱导生成烯胺化合物，再经还原和脱N-苄基保护制得中间体R。

其二是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经烯烃和手性环氧化，制得环氧化物中间体，该环氧化物手性开环并进行Mitsunobu胺化，再经过氧化脱保护制得中间体B。

上述手性合成方法与拆分比较，具有反应设计新颖、成本降低和经济环保等特点，但上述方法由于需要使用一些不常见的手性催化剂，反应条件比较苛刻，且反应步骤较长，因而不利于工业化。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济且适合工业化的阿普司特的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种阿普司特（I)的制备方法，

其制备步骤包括：(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)发生缩合反应生成中间体(1R，3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-萘[1，2-e][1，3]噁嗪(IV)，中间体(IV)与二甲基砜单锂盐发生开环加成反应生成中间体N-[(2S)-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基)]-(1R)-(α-氨基苄基)-2-萘酚(V)，中间体(V)经过氢化还原反应制得(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-1-甲磺酰基-2-乙胺(中间体B)，中间体B与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(中间体A)发生胺化反应制得阿普司特(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

本发明阿普司特(I)的制备所采用的合成路线如下：

缩合反应原料(R)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(II)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(III)的投料摩尔比为1：0.5-1.5，优选1：1。

缩合反应的碱催化剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺。

缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选甲醇或乙醇。

开环加成反应的原料(1R,3S)-1-苯基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-萘[1,2-e][1，3]噁嗪(IV)和二甲基砜单锂盐的投料摩尔比为1：1-2，优选1：1.2-1.5。

开环加成反应的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或二氧六环，优选四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

开环加成反应的温度0-60℃，优选15-25℃。