[发明专利]托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种双环氮杂烷类化合物托西酸贝格列汀及其关键中间体的制备方法，该制备方法首先经过步骤a)～c)制得关键中间体式VII化合物，所述式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV，所述化合物XV与式XIII化合物偶联、成盐制得目标化合物I。该制备方法可以大大降低生产成本，使生产流程更简单，提高了产率，非常适宜工业化大生产。

技术领域

本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。

背景技术

托西酸贝格列汀(I)是豪森公司自主设计、开发的创新化合物DPP-IV抑制剂，其活性高、毒性低，稳定性良好，半衰期也相对较长，现已进入后期临床试验。

专利W02009094866首次报道制备托西酸贝格列汀样品的合成，但该路线只适合于药化的少量合成，根本无法实现工业化放大。该路线具有以下不足：

(1)主链的原料来源没有报道合成方法，购买价格昂贵；

(2)主链至少需3次柱层析纯化过程；

(3)主链收率低；

(4)异氰化反应产率很低，且使用五倍摩尔量的三甲基硅氰和三倍摩尔量的高氯酸银，成本高；高氯酸银是重金属化合物，易爆，不利于安全和环保；

(5)侧链(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的合成用到昂贵的氟代试剂DUST与非环保型试剂三氟乙酸酐，还有柱层析纯化过程。

Tetrahedron1993,49,5047,Tetrahedron Letters2002,43,5763和Tetrahedron2008,64,67报道了式(II)化合物的Pauson-Khand环化反应，但或者用到等摩尔当量的昂贵的八羰基二钴，或者用分子筛活化，并且都需要柱层析纯化后处理，根本无法用来放大生产。

Tetrahedron1993,49,5047报道了式(V)化合物的合成方法，但其需要柱层析等复杂操作，且产量较低。

专利WO2009094866报道了化合物VI向化合物VII转化，但使用五倍摩尔量的三甲基硅氰和三倍摩尔量的高氯酸银，成本过高；而且高氯酸银是重金属化合物，易爆，不利于安全和环保；上述方法还需要两次柱层析纯化后处理。

CN101318922A公开了一种用Cbz保护基合成侧链(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的方法，但全收率较低(14.7%)；脱Cbz用到20%的Pd/C，收率仅53%，成本过大；需3次柱层析纯化过程。该方法不适合于生产放大。

式(X)化合物的制备已有相关文献报道，例如Organic Process Research&Development2008,12,626和WO2003002553等报道的传统方法是用昂贵的DUST试剂来氟代，WO2012054510报道了用昂贵的Deoxofluor试剂氟代，而且需柱层析纯化后处理。

用式(XII)化合物来合成式(XIII)化合物也有相关文献报道，例如WO2008001195，WO2007099385，WO2006040625，WO2006090244，WO2006011035，WO2005075426，WO2003002553等。上述文献的方法均是先在乙腈中用对甲基苯磺酸先脱Boc，然后在二氯甲烷中加三乙胺做缚酸剂完成氯乙酰化两步反应来完成，上述文献中记载的方法原料成本高昂，操作复杂，而且需要柱层析纯化进行后处理，不适宜工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种原料简单、价廉、易得，完全剔除不利于放大生产的复杂、危险操作，工艺流程简单，适于工业化大生产，原料药成本大幅降低的托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。