[发明专利]托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法

权利要求书

1.托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其包括如下步骤：

a)式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，

b)式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地，当R₁不为取代基，则需与含取代基的卤化物进行取代，得式VI化合物及其异构体；

c)将步骤b)所得式VI化合物及其异构体经Ritter反应得关键中间体式VII化合物，

其中X代表卤素，所述钴试剂选自八羰基二钴；所述催化助剂选自三甲胺氮氧化物、亚磷酸三苯酯、DMSO、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、环己胺；

R₁选自Cbz-、Boc-、N,N-二甲氨基甲酰基、乙酰基、苄基；

式VI化合物异构体的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中X代表Cl、Br或I。

3.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中X代表Cl或Br。

4.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中R₁代表Boc-或N,N-二甲氨基甲酰基。

5.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，所述钴试剂的用量为式II化合物的0.01-1.0倍摩尔当量，所述催化助剂的用量为式II化合物的0.1-3.0倍摩尔当量。

6.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤a)中的所述有机溶剂选自甲苯、DME、DCM、EA、THF。

7.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤a)的反应温度控制在40℃-150℃，反应压力为常压至30Mpa。

8.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤c)中的Ritter反应需加入底物式VI化合物及其异构体、三甲基氰基硅烷、醋酸和浓硫酸，四者的摩尔当量比为1:1-3:6:3-6。

9.根据权利要求8所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤c)中的Ritter反应还需加入反应助剂，所述反应助剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述反应助剂加入量为式VI及其异构体混合物质量的1-5倍体积量；所述浓硫酸在-60℃-15℃条件下滴加，加完后，在-40℃至室温条件下反应2-10小时。

10.托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

d)将式VIII化合物中的羟基转变为易离去基团OR₃，得到式IX化合物，再经过氟化和水解得到式X化合物；其中R₂为Boc取代基，

e)式X化合物与氨/甲醇反应后得到式XI化合物，所述式XI化合物经脱水反应后得到式XII化合物，

f)式XII化合物经取代反应后得式XIII化合物，

g)将关键中间体式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV或XVI，所述化合物XV或XVI与式XIII化合物偶联、成盐得到目标化合物I，其中所述关键中间体式VII化合物是通过权利要求1所述制备方法获得，