[发明专利]水难溶性小分子药物的葡聚糖包合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及水难溶性小分子药物的一种包合物及其制备方法。

背景技术

众所周知，许多难溶性小分子药物具有味苦、对胃有刺激性，难溶于水、理化性质不稳定，见光易氧化等不利因素，导致这些药物进入体内后，由于在消化液中溶解性差而具有较低的生物利用度。以大黄酚为例：大黄酚，英文名称：Chrysophanol，简写Chr，结构式如下：

它是大黄、虎杖、何首乌、决明子等中的一种蒽醌类活性成分，具有抗菌、缩短血液凝固时间、兴奋神经、麻痹肌肉、止咳、利尿、抗癌作用。近年来研究表明，大黄酚能延缓衰老，能清除氧自由基，增强抗氧化能力和改善学习记忆障碍等作用。但大黄酚具有味苦、对胃有刺激性，难溶于水、理化性质不稳定，见光易氧化等不利因素，因而没有适宜的剂型供临床应用。因此，提高该类小分子生物活性成分的溶解度（增溶）和口服生物利用度，对其在医药中的广泛使用和生物功能的发挥具有非常重要的意义。

为解决这一问题，近年来，许多研究人员采用化学方法在难溶性药物的分子结构中引入水溶性官能团或者采用其它载体，并开发出许多方法，如成盐、微粉化、乳化、制成固体分散剂和包合物等。其中研究较多的关于改善难溶性小分子药物性质的固体分散剂和包合物载体是环糊精及其衍生物等，但是应用环糊精及其衍生物存在局限性：①环糊精及其衍生物由于存在空间位阻效应，其固载量和包埋量往往很小；②环糊精及其衍生物由于本身溶解的局限性，在凉水中的溶解度很低，随着温度的升高，环状糊精的溶解度才会增加；③环糊精及其衍生物对包合药物的分子大小、极性和结构等有限制；④环糊精及其衍生物包合物的稳定性，体外取决于主客分子之间的极性和分子间力的强弱，体内可经竞争置换将药物取代，导致药物快速释放。然而，应用高分子多聚糖作为载体却未见报道。高分子多聚糖的空穴结构具有可以掩盖功能性小分子不良口味和气味，提高功能性小分子稳定性，防止功能性小分子在胃内失活，减少其对胃的刺激等特点外，更具有缓释作用，可长时间维持稳定的胃肠道浓度，而提高功能性小分子生物利用度。

葡聚糖(glucan)为常见的高分子多聚糖，是右旋吡喃葡萄糖聚合体，分子式为[C₆H₁₀O₅]_n，其相邻葡萄糖残基的碳1、2、3、4、6的半缩醛氧之间以葡糖苷键连接构成骨架，有α和β位两种结构形式。其中，β-葡聚糖广泛存在于微生物、植物乃至动物体内，主要以细胞结构成分（如细胞壁）的形式存在，对异体宿主防御系统具有较强的诱导和活化作用，是一类活性强、毒副作用低的良好的大分子赋形剂和包合物载体，并且由于其保健功能、流变性质、粘性、热学性质等，应用将更加广泛。

国内外关于β-葡聚糖在药物制剂中的应用极少，更未见大黄酚与β-葡聚糖的复合物及其制备工艺方面的报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种水难溶性小分子药物的葡聚糖包合物及其制备方法，以克服现有技术存在的包合效果差和生物利用度低的缺陷，从而提供一种解决难溶性药物的低溶解度、高毒副作用、低生物利用度的制剂化方法和一种开发难溶性药物的新制剂。

基于上述原因，本发明首先创造性的将β-葡聚糖和/或β-葡聚糖衍生物作为增溶剂应用于药物辅料中。所述衍生物指一种简单化合物中的氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生的较复杂的产物。用于本发明的β-葡聚糖衍生物是指那些虽然部分基团被取代，但是仍然保留了能够形成包合物的空间构型，具体如，二乙基氨基乙基葡聚糖、四元铵基葡聚糖、羧甲基葡聚糖、苯基葡聚糖等。由于葡聚糖特有的三维空穴结构，可将难溶性小分子药物包合在其中，防止了小分子药物在胃内失活，并减少了其对胃的刺激，提高了药物的溶解度，并显著提高药物的生物利用度及其稳定性。

本发明还提供一种在制剂中应用的溶液体系，所述溶液中的溶质为β-葡聚糖和/或β-葡聚糖衍生物。该溶液体系有助于增加水难溶性小分子药物的溶解度，可用于难溶性小分子药物葡聚糖包合物的制备中，或者作为增溶剂用于其他药物的制剂中，又或者作为溶剂用于临床等。

本发明提供一种提高水难溶性小分子药物溶解度的方法，将所述水难溶性小分子药物与葡聚糖形成包合物；所述葡聚糖为下列中的一种或多种：来自酵母、燕麦、大麦、青稞、米糠、食用菌多糖等粮谷类作物和微生物细胞壁中的β-葡聚糖和/或β-葡聚糖衍生物；所述葡聚糖的质量纯度在65%以上。