[发明专利]一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及一类硫醚侧链截短侧耳素衍生物、其药物组合物、合成方法及在制备治疗细菌感染性疾病的药物中的用途。

背景技术

截短侧耳素(Pleuromutilin)是1951年从担子菌属菌株Pleurotus mutilus(Fr.)Sacc.和 P.passeckerianus Pil.的发酵液中分离得到的三环二萜类化合物，其对革兰氏阳性菌有中等强度的体外活性和较弱的体内活性。60年代，Arigoni和Birch阐明了截短侧耳素的化学结构和生物合成途径。70年代，Sandoz公司在截短侧耳素的基础上，开发出了高活性的动物专用抗生素泰妙菌素(Tiamulin),它对革兰氏阳性菌和支原体的活性比截短侧耳素强10-50倍，被推荐为控制猪支原体感染首选药物。1999年，Novartis公司在英国上市了第二个兽用截短侧耳素类抗生素Valnemulin，用于治疗猪腹泻和猪喘气病。2007年， GSK公司首个人用截短侧耳素类抗生素瑞他莫林(Retapamulin,商品名Altabax)获得美国FDA批准上市，作为外用药物用于治疗细菌感染引起的脓疱疮。

截短侧耳素类抗生素作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，抑制细菌蛋白质的合成，其作用位点独特，不同于其他已上市的抗菌药物，和现有的抗菌药物不产生交叉耐药性，它对多药耐药的革兰氏阳性菌，如:耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐药性支原体等以及敏感的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌如卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌等，均具有很强的抗菌活性(Drug of the Future,2000,25(11),1163)。目前已知的截短侧耳素类化合物主要为C14位硫醚侧链和氨基甲酸酯侧链，虽然氨基甲酸酯系列具有较硫醚系列更好的代谢稳定性，但活性较硫醚取代的衍生物略低，目前上市和处于临床研究的截短侧耳素类化合物均为C14位硫醚侧链。

2001年，Biochimie公司合成了一系列C14位苯基硫醚系列的截短侧耳素类化合物，其中化合物1对MRSA、PRSP和VREF表现出优秀的抗菌活性(WO0109095)。随后该公司又报道了化合物2(BC-3205)对葡萄球菌、链球菌、肠球菌、支原体和衣原体有良好的体外活性，MIC值在0.01-1μg/ml(WO0204414)。

奥地利Nabriva公司在2004年发现了以化合物3为代表的硫醚侧链截短侧耳素类化合物，对VER、MRSA、大肠杆菌、衣原体、幽门螺旋杆菌有很好的抗菌活性(WO 04011431)。2004年，Glaxo公司合成了一系列硫醚侧链截短侧耳素化合物，其中化合物 4表现出一定的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的MIC值为0.125和0.5μg/ml (WO04089886)。Nabriva公司2009年公开了一系列苯硫醚侧链的化合物，在苯环上进行了取代基的研究，活性测试显示在苯硫醚的间位引入取代基有利于提高活性，其中羟基和氟取代活性最好(EP2014640A1)。在2009年的另外一篇专利申请中 (WO2009009812A1)，该公司要求保护具有间位氨甲基取代的苯硫醚侧链的衍生物5，其合成中间体BC-7013作为治疗皮肤感染的外用药于2007年8月开始I期临床研究。 Nabriva公司在其2010年的一篇专利申请中要求保护一类脂环族硫醚系列化合物，其中 BC-3781作为口服和注射用抗菌药，于2011年4月完成II期临床研究，结果显示，静脉给药100到150毫克剂量的BC-3781，就能到达1克万古霉素相同疗效 (WO2010025482A1)。

本发明提供一类结构新颖的截短侧耳素类化合物、其药物组合物及其合成方法与用途，其特征是化合物具有较好抗菌活性和水溶性。因此，可以注射给药，这样既可以用于人或动物系统性感染的治疗，也可以有效降低截短侧耳素类化合物易发生首过代谢的不利影响。

发明内容

本发明的一个方面，提供了通式(I)所示的新型截短侧耳素类化合物、其异构体或药学上可接受的盐；

其中X为碳或氮；

当X为碳时，

R₁为乙基，

R₂为其中M为药学上可接受的配对阳离子基团，优选钠或精氨酸阳离子；

当X为氮时，

R₁为乙基或乙烯基，

R₂为