[发明专利]不对称催化合成(S)-芳姜黄酮的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及天然产物化学合成领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-芳姜黄酮的方法。 

背景技术

(S)-芳姜黄酮主要存在于姜科姜黄属植物的根茎中，具有细胞毒性、抗炎、抗蛇毒等多种生理活性（Ji,M.;Choi,J.;Lee,J.;Lee,Y.Int.J.Mol.Med.2004,14(2),253–256.Hong,C.H.;Noh,M.S.;Lee,W.Y.;Lee,S.K.Planta Med.2002,68(6),545–547.Ferriera,L.A.;Henriques,O.B.;Andreoni,A.A.;Vital,G.R.;Campos,M.M.;Habermehl,G.G.;Moraes,V.L.Toxicon1992,30(10),1211–1218.）。(S)-芳姜黄酮的结构式如式1所示，其结构中有一个手性甲基。 

(S)-芳姜黄酮（ar-Turmerone）在相关植物资源中的含量有限，而且提取成本较高，促使人们研究其化学合成。合成(S)-芳姜黄酮的关键是构建手性甲基，目前主要有手性源法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法，具体如下。 

(1)手性源法主要包括钯(0)催化的手性烯丙醇磷酸酯的芳基化反应（Rowe,B.J.;Spilling,C.D.J.Org.Chem.2003,68(24),9502–9505.），以及手性硼酸酯的去硼化反应（Nave,S.;Sonawane,R.P.;Elford,T.G.;Aggarwal,V.K.J.Am.Chem.Soc.2010,132(48),17096–17098.）。 

(2)手性诱导法主要是8,8'联萘二酚作为手性助剂的不对称Michael加成反应（Tanaka,K.;Nuruzzaman,M.;Yoshida.M.;Asakawa,N.;Yang,X.S.;Tsubaki,K.;Fuji,K.Chem.Pharm.Bull.1999,47(7),1053–1055.）。 

(3)酶催化法的研究主要是酶催化的二醇的不对称酰基化反应（Shishido,K.;Bando,T.J.Mol.Catal.B:Enzym.1998,5(1-4),183–186.）。 

(4)不对称催化法主要有不饱和醛的不对称烷基化反应（Afewerki,S.;Breistein,P.;Pirttila,K.;Deiana,L.;Dziedzic,P.;Ibrahem,I.;Cordova,A.Chem.Eur.J.2011,17(32),8784–8788.），以及三甲基铝对α、β不饱和酮的不对称加成反应（Endo,K.;Hamada,D.;Yakeishi,S.;Shibata,T. Angew.Chem.Int.Ed.2013,52(2),606–610.）。 

虽然关于(S)-芳姜黄酮的不对称合成研究已有一些报道，但存在一些问题，例如需要大量的手性源试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。 

发明内容

本发明提供了一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-芳姜黄酮的新方法。本发明由外消旋的2-溴丙酸酯为起始原料，先与对甲基苯基格氏试剂在双噁唑啉/钴催化下发生不对称Kumada交叉偶联反应，然后还原为醇，再经过磺酰化反应生成磺酸酯，与氰化钠生成腈后还原为醛，最后与异丁烯基溴化镁反应生成醇，再氧化为(S)-芳姜黄酮。该方法合成路线简捷，整个合成路线总产率为31%，产物光学纯度高（92%ee）。本发明不对称催化合成(S)-芳姜黄酮的合成路线参见式2。 

本发明不对称催化合成(S)-芳姜黄酮具体合成方法包括如下步骤。 

(1)(R)-对甲苯丙酸酯2的合成 

氩气保护下，在钴盐与双噁唑啉手性配体的溶液中加入外消旋的2-卤代苯丙酸酯，室温搅拌。低温下加入对甲苯基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙酸酯2。 

(2)(R)-对甲苯丙醇3的合成 

氩气保护下，在(R)-对甲苯丙酸酯2的二氯甲烷溶液中，–78℃下滴入二异丁基氢化铝（DIBAL-H），升温至室温搅拌反应，反应结束后用酒石酸钾钠水溶液淬灭反应，继续搅拌。分液，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(R)-对甲苯丙醇3。