[发明专利]用于预防术后粘连的生物可降解材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子材料领域，具体地说，涉及一种用于预防术后粘连的生物可降解材料及其制备方法。

背景技术

粘连是外科手术，特别是腹部手术后普遍存在的问题。术后粘连能够导致严重的并发症，例如在腹部手术中，粘连可能会导致肠梗阻、不孕症和慢性盆腔疼痛等病症。目前，常用的防粘连材料包括聚乳酸、透明质酸、壳聚糖、几丁糖、胶原蛋白等。其中，透明质酸被证实可以减少腹腔手术后粘连的发生，因此是一种理想的预防术后粘连的材料。

透明质酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替残基组成的杂多糖。在体内正常生理条件下，透明质酸的糖醛酸分子上羧基与体内钠离子结合而形成透明质酸钠。独特的分子结构和理化性质使透明质酸钠在机体内显示出多种重要的生理功能，例如促进成纤维细胞增殖、心血管形成、润滑关节、促进伤口愈合等。

贺志坚（透明质酸钠在预防术后肠粘连的临床效果，《临床医药实践》，2006年10期）探讨了透明质酸钠在预防术后肠粘连的临床效果，并得出透明质酸钠具有较好的预防术后肠粘连的结论。CN1537641A采用未交联透明质酸等成分制成膜状用于预防术后粘连。但未经修饰的透明质酸钠在体内很容易被透明质酸酶等降解，降解吸收速度较快，从而影响其防粘连的效果。因此，可以通过交联使透明质酸钠分子链加大，以延长其在体内降解时间，从而达到有效预防粘连的目的。

透明质酸钠参与交联反应的官能团主要有羟基和羧基。透明质酸钠的羟基可以与交联剂形成醚键，CN101107270、CN101056891和CN102558600中涉及的二乙烯基砜即为透明质酸钠的羟基交联剂。在有机溶剂/水溶液中，透明质酸钠的羧基与双碳化二亚胺发生反应，得到交联程度较高的交联产物。

透明质酸钠的自身交联是指透明质酸钠的羧基经交联剂活化后，与相同或不同的透明质酸钠的羟基发生酯化反应。与其他交联反应相比，透明质酸钠的自身交联产物中无交联剂分子嵌入，因此其生物相容性与未经修饰的透明质酸钠分子一致，但是由于其分子链的增大，其力学性能增强，水溶性相对降低，从而使其在体内的降解时间延长，防粘连的效果更加明显。

CN1301139C中公开了制备交联透明质酸钠内酯（ACP）的方法，但所涉及的交联反应需要在有机溶剂中进行，且产物通过在丙酮中沉淀而获得。该技术引入的有机溶剂需进行彻底清洗以保证产物的生物安全性，另外，该工艺包括的操作步骤较为复杂，制备周期较长。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于预防术后粘连的生物可降解材料。

本发明的另一目的是提供所述生物可降解材料的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明首先提供一种制备用于预防术后粘连的生物可降解材料的方法，向0.5%-2.5%的透明质酸钠溶液中加入交联剂，于0℃-80℃发生交联反应，反应结束后在水（例如纯化水、蒸馏水、去离子水或纯净水）中对混合液进行透析，透析后的溶液经干燥即得生物可降解材料。

其中，交联剂与透明质酸钠的摩尔比为1：2-16，所述交联剂涵盖大多数常用的羧基活化物，包括但不限于水溶性碳化二亚胺，例如二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐等；还包括含有活化基团（如氯乙腈基）的杂环化合物，例如2-氯-N-吡啶盐（包括2-氯-N-十二烷基吡啶盐碘化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等）。上述示例中的氯化衍生物也可以为其它卤素衍生物。

前述的方法，所述透明质酸钠的分子量为15-200万道尔顿。所述透明质酸钠溶液用水配制。

前述的方法，交联反应的时间为8-12h。

前述的方法，干燥的方法为冷冻干燥和/或真空干燥。冷冻干燥的条件为：冷冻干燥的条件为：-10℃～-30℃冷冻1～4h，然后于5℃～30℃干燥15～24h。真空干燥的条件为：25℃～45℃真空干燥15～24h。

前述的方法，透析时采用磁力搅拌或搅拌器搅拌。

本发明还提供根据前述方法制备的用于预防术后粘连的生物可降解材料。

本发明涉及一种预防手术后粘连的可降解生物材料及其生产工艺。可降解生物材料以自身交联的透明质酸钠为原料，具有良好的生物安全性和稳定性，在体内的降解时间明显延长，能起到有效防止术后粘连的作用。

本发明中涉及的透明质酸钠为自身交联反应的产物。自身交联是相同的或者不同的透明质酸钠连接在一起形成的复杂的分子链结构。自身交联产物在保持了透明质酸钠的优良性能的同时，拥有更加稳定的分子结构，抗酶解能力增强。另外，自身交联的透明质酸钠中没有交联剂的介入，保持了透明质酸钠的生物安全性。