[发明专利]降血糖的药用原料药

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及一种具有降血糖活性的药用原料药，以及由其制备得到的药物组合物。特别是，本发明一般性地涉及以下式I化合物或其酸加成盐或其溶剂合物例如水合物：

背景技术

西格列汀，临床上以其磷酸盐单水合物(Sitagliptin phosphate monohydrate)使用，是2006年10月首个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DDP-4)抑制剂类药物。该药由Merck&Co.,Inc.开发研制，商品名为。中文名为：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪磷酸盐单水合物；英文化学名称为：7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]p yrazine phosphate(1:1)monohydrate。

临床研究表明，西格列汀作为单药治疗II型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白(HbA1C)水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对II型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、以及α细胞功能障碍发挥作用。

磷酸西格列汀一水合物，其分子式为C₁₆H₁₅F₆N₅O·H₃PO₄·H₂O，分子量为523.32(游离碱即西格列汀的分子量为407.31)，是一种白色至类白色、结晶性的非吸湿性粉末，其在水和N,N-二甲基甲酰胺中溶解，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮和乙腈，不溶于异丙醇和醋酸异丙酯。

现有技术公开了诸多制备西格列汀的示例性方法。例如，在专利US6,699,871中公开的方法在方案1中加以概述，其涉及制备中间体(3R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(07)和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(11)，随后通过它们的结合来获得Boc保护的西格列汀碱(12)，使用甲醇氢氯化物对其脱保护以获得西格列汀盐酸盐(13)。

在专利申请WO2004/085661公开的另一项现有技术方法中，通过在方案2中说明的方法来合成西格列汀游离碱(01)，该方法涉及由米氏(Meldrum's)加合物(19)和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐合成酮酰胺(14)。中间体(14)用在异丙醇和乙酸中的(S)-苯基甘氨酸酰胺进一步处理以获得酰胺(15)，通过在作为催化剂的PtO2存在下在90psi和22℃下不对称氢化24小时，酰胺(15)被进一步转化为酰胺(16)。通过在20%氢氧化钯/碳的存在下在40psi和50℃下实施脱苄基反应使中间体(16)转化为西格列汀游离碱(01)。

在专利申请US2006/194977公开的另一项现有技术方法中，通过在方案3中概括的方法来制备西格列汀二氢磷酸盐(02)。通过使用在甲醇中的乙酸铵，使由米氏加合物(19)和3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(11)反应制备的中间体(14)进一步转化为烯胺(20)。使用Josiphos催化剂和氯代(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体通过不对称还原将烯胺(20)进一步转化为对映体富集的西格列汀游离碱(01)。该不对称合成涉及在200psi和50℃下使烯胺(20)氢化13小时以获得对映体富集的西格列汀游离碱(01)。