[发明专利]一种无载体[*X]MXBG的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物制备领域，具体涉及一种无载体[*X]MXBG的制备方法。

背景技术

间碘苄胍（MIBG）属于胍乙啶的类似物，可在肾上腺髓质中浓集，是降甲肾上腺素神经递质（NE）的一种同系物，借助于NE，可以被富含交感神经的细胞所吸收，是一种在诊断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以¹³¹I标记的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。

现在国外临床上用的[¹³¹I]MIBG多数是通过¹³¹I与MIBG用同位素交换的方法制得的，这种方法制得的药物中含有大量的未标记的MIBG载体，不仅标记率偏低，而且大量临床试验证实，相比于含有未标记的MIBG载体的[*I]MIBG，不含有未标记的MIBG载体或者未标记的MIBG载体含量较低的[*I]MIBG更有效且副作用更小。也就是说在标记的[*I]MIBG中，未标记的MIBG载体含量越低，[*I]MIBG会更有效且副作用更小。

为了提高[*I]MIBG的药效和降低可能的副作用，对于不含有或含有较低量的未标记的MIBG载体的[*I]MIBG称之为无载体[*I]MIBG，所述的无载体[*I]MIBG因标记率高，且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG（其合成路线见下图），该方法制得的无载体[*I]MIBG简单过滤即可分离，而且无多余杂质，但是合成树脂的方法和检测比较复杂，不适用于常规实验室的制备。

现有技术中还报道了以间位三甲基硅基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，但该方法合成步骤繁多，得到的无载体[*I]MIBG不稳定，而且在室温条件下分解较快，使得药物中依然含有大量的未标记的MIBG载体，使得制备得到的无载体[*I]MIBG药效降低且副作用大增，同时溶液中游离的131I随着时间延长而增加，而¹³¹I具有较大的毒性，使得[*I]MIBG不便于运输、贮存和使用。又如专利文献US2011040119A1中公开了一种以N,N-二叔丁氧羰基，3-三丁基锡基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，该方法在3-三丁基锡基苄胍前体中引入了BOC保护基团，虽然标记率较高，但是已标记的[*I]MIBG中带入了杂质，不利于后续药盒的制备。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中无载体[*X]MXBG的产率低，步骤复杂，杂质多等问题，进而提供一种产率高、步骤简单以及杂质少的无载体[*X]MXBG的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明的一种无载体[*X]MXBG的制备方法，包括如下步骤：

（1）将式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐溶于具有强溶解性的溶剂中，随后加入双（三烷基锡），并整体溶于醚类溶剂中，随后加入零价钯催化剂，进行stille有机锡反应，控制温度70-100℃进行恒温反应至溶液变黑且颜色不再加深，用制备色谱分离得到式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍；

（2）将式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍加入到含放射性离子*X的水溶液中，随后加入酸性缓冲液和氧化剂混匀，常温条件下发生反应8-12min，随后加入过量的焦亚硫酸钠Na₂S₂O₅终止反应，分离得到式A-III所示的无载体[*X]MXBG；

优选的，所述步骤（1）中还包括将制得的式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍进行分离纯化的步骤，具体为：将步骤（1）中反应得到的含有式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的溶液旋干；并取常规溶剂溶解旋干后的残留物，随后水洗所得溶解液，并再次旋干；以甲醇溶解再次旋干后的残留物，并用正己烷洗涤所得溶解液，干燥后分离得到淡黄色液体，即为式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍。所述常规溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷，优选的为乙酸乙酯。

所述步骤（1）中，所述式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐、双（三烷基锡）和零价钯的投料摩尔比为1-2：1-2：0.1-0.5。

优选的，所述步骤（1）中，所述式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐、双（三烷基锡）和零价钯的投料摩尔比为1.48：1.63：0.15。

所述步骤（1）中，所述强溶解性的溶剂为DMF或DMSO，优选的为DMSO。