[发明专利]治疗或预防呼吸病症的方法

说明书

相关申请信息

本申请要求于2012年12月12日提交的名称为“治疗或预防呼吸病症的方法”的第61/736352号美国专利申请的优先权。该申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本公开涉及用于治疗或预防呼吸病症的方法，如IgE-介导的过敏性呼吸病症。

引言

呼吸病症被公认为涵盖侵袭参与气体交换的器官和组织的病理状态，并且包括上呼吸道、气管、支气管、细支气管、肺泡、胸膜和胸膜腔、及呼吸的神经和肌肉的病症。慢性呼吸病症在世界范围内引起大约全部死亡的7％，并且代表约4％的全球疾病负担。仅在美国，估计慢性呼吸病症的花费每年约1540亿美元，包括直接和间接的费用。可将呼吸病症分成几组，包括：

·炎症性肺部病症，如哮喘、囊肿性纤维化、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病或急性呼吸窘迫综合征，其以个体肺中的中性粒细胞和/或炎症性细胞因子水平增加为特征；

·阻塞性肺部病症，如慢性阻塞性肺病和哮喘，其以气道容量减少或自由气流阻塞为特征；以及

·限制性肺部病症(又被称为间质性肺病)，如婴儿呼吸窘迫综合征，其以肺顺应性损失导致肺膨胀不完全和/或增加肺硬度为特征。

哮喘是以可变且复发的症状，可逆的气道阻塞，气道(如支气管)高反应性和潜在的炎症为特征的常见慢性呼吸病症。哮喘的急性症状包括咳嗽、喘息、呼吸短促和夜间觉醒。这些症状通常由支气管痉挛引起，需要且响应于支气管扩张剂治疗。对哮喘的病理生理学关键的是存在由招募和激活多种细胞类型介导的潜在气道炎症存在，所述多种细胞类型包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞。影响气道高反应性的机制是多样的且包括炎症、神经调节功能失调和气道重塑。气道重塑涉及结构变化，包括基膜下增厚，上皮下纤维化，气道平滑肌肥大和增生，血管增生以及扩张，随之发生气道阻塞增加且通过当前疗法无法预防或完全逆转的气道永久变化。

哮喘的当前标准疗法是组合皮质类固醇和β2-激动剂(抗炎症和支气管扩张药物)。这些药物对许多哮喘症状提供了可接受的控制。然而，据估计，尽管用皮质类固醇和β2-激动剂的这种组合治疗，仍有5至10％的哮喘患者患有有症状的病症(Chanezetal,JAllergyClinImmunol119:1337-1348(2007))。

慢性阻塞性肺病(COPD)是与显著发病率和死亡率相关的最常见的慢性肺部病症。在美国，COPD是第四大死亡原因，且每年医疗保健费用超过300亿美元。估计1600万成人受COPD影响，并且每年约120,000美国人死于该病症。COPD被定义为以气道/肺泡/全身炎症为特征的慢性疾病，有测量的气道阻塞(预测FEV1/FVC<70％和FEVi<80％)，所述气道阻塞用支气管扩张剂疗法部分改善。通过肺部细胞局部和全身释放炎症性介质导致气道疾病(慢性阻塞性支气管炎)，并且在少数患者中导致破坏实质组织(肺气肿)，此二者都会导致具有COPD特征的气流限制。通过肺细胞释放这些炎症介质还可使其他器官系统中的炎症加剧，如在冠状动脉、脑血管和周围血管病症中所观测到的。

治疗COPD的当前疗法包括支气管扩张剂，特别是有助于在某种程度上减少高度膨胀从而增加吸气容量并缓解呼吸困难的抗胆碱能类药物。虽然皮质类固醇对于大部分哮喘病例是有效的治疗，但是COPD中的炎症性细胞和介质对用全身或吸入的皮质类固醇的治疗不敏感，使得用这些药物的治疗在COPD中的有效性受限制。

特发性肺纤维化(IPF)是下呼吸道的慢性渐进性纤维化病症，一般影响40岁以上的成人。IPF被认为是通过环境因素如吸烟烟雾最初损伤肺部从而导致将中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞招募至肺泡而造成的。通过肺泡上皮细胞释放诸如TGF-β的纤维发生细胞因子导致成纤维细胞增殖、迁移和纤维化。这些成纤维细胞不仅填充呼吸腔，还应答许多细胞因子分泌胶原和基质蛋白，导致实质组织重塑(Shimizuetal.,AmJRespirCritCareMed163:210-217(2001))。成纤维细胞的这种分化很可能是IPF慢性性质的关键。这些事件导致咳嗽和渐进的呼吸短促。IPF患者具有受损的肺功能并且显示限制性肺容积和容量。虽然已提出将皮质类固醇、免疫抑制剂、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、肝细胞生长因子以及干扰素γ-Ib用作IPF的治疗剂，除了肺移植术之外，已知尚未有其他治疗来延长存活，而IPF仍然是具有3至6年中值存活范围的致命疾病。尚未建立IPF的第一线治疗。