[发明专利]制备美罗培南三水合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备美罗培南(meropenem)三水合物的方法，更具体而言，涉及一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而以高纯度和高产率制备美罗培南三水合物的方法。

背景技术

美罗培南作为一种碳青霉烯类抗生素，具有下式1；并且其化学名称为(4R,5S,6S)-3-((3S,5S)-5-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基)-6-((R)-1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。美罗培南以三水合物的形式——即，美罗培南三水合物(美罗培南·3H₂O)——在临床上使用。

<式1>

US 4,888,344已公开了一种制备晶体美罗培南三水合物的方法，其包括：在30℃下将非晶体美罗培南溶于水中；在水浴中冷却溶液(于是析出少量晶体)；并向混合物中加入丙酮以形成沉淀物。作为一种改进的方法，WO 2007/031858已公开了一种制备美罗培南三水合物的方法，其包括：在碱(例如氨)的存在下，将美罗培南或其水合物溶于水中；任选地通过微米过滤器过滤；用酸(例如甲酸)将pH调节至4.0至7.0；并加入溶剂(如抗溶剂)以获得美罗培南三水合物。然而，在US 4,888,344中所公开的方法包括在溶解步骤中加热，其导致形成降解产物，从而导致产物(即美罗培南三水合物)不令人满意的纯度和低产率。而且，在WO 2007/031858中所公开的方法包括使用碱以及用酸调节pH的额外步骤，其使得该方法复杂化。另外，在WO 2007/031858中所公开的方法可导致产物中不想要的残留物质(例如，源于酸碱反应的盐、在pH调节期间的细粉尘、金属杂质等)。

另外，WO 2011/141847已公开了一种制备美罗培南三水合物的方法，其包括：将未灭菌的美罗培南三水合物溶于冷甲醇中以得到澄清溶液；任选地用碳处理和/或通过微米过滤器过滤；并向其中加入抗溶剂。然而，为了在冷甲醇中得到澄清溶液，需使用过量的甲醇。换言之，为了使美罗培南完全溶于冷(约0℃)甲醇中，需使用至少8倍的基于美罗培南重量计的甲醇(例如，基于10g美罗培南计的80mL甲醇)。如果为了避免使用过量的甲醇而进行加热，则会形成美罗培南的降解产物，其导致产物纯度降低。此外，使用过量的甲醇显著增加抗溶剂的用量，其使得难以将该方法应用于工业化规模生产。特别地，同时使用过量的甲醇和抗溶剂导致产物(美罗培南三水合物)中存在大量残留溶剂的问题。

发明内容

技术问题

本发明的发明人为开发一种制备美罗培南三水合物的方法而进行了各种研究，其可使形成的降解产物和不想要的杂质最小化，同时得到高产率。本发明的发明人发现与美罗培南或其水合物相比，由美罗培南或其水合物(例如粗水合物)转化而获得的作为固体形式分离的甲醇溶剂化物显示出显著增加的水溶性；并因此甚至在低温下也能容易地溶于水。而且，本发明的发明人发现通过使用抗溶剂而形成美罗培南三水合物的后续步骤(在将美罗培南的无水甲醇溶剂化物溶于水中之后)可在低温下进行，其使得形成的降解产物和不想要的杂质最小化，从而实现产物的高纯度(尤其是低水平的残留溶剂)和高产率。

因此，本发明的目的是提供一种通过使用美罗培南的无水甲醇溶剂化物而制备美罗培南三水合物的方法。

本发明的另一个目的是提供美罗培南的无水甲醇溶剂化物。

技术方案

根据本发明的一方面，提供一种制备式1化合物的三水合物形式的方法，其包括：

(a)将式1化合物(即，美罗培南)的无水甲醇溶剂化物溶于水中以得到溶液；

<式1>

(b)向由步骤(a)得到的溶液中加入抗溶剂以形成沉淀物；以及

(c)从由步骤(b)得到的混合物中分离沉淀物。

在本发明的一个实施方案中，美罗培南的无水甲醇溶剂化物可为具有包括下列峰的粉末X射线衍射光谱的晶体形式：8.62、9.76、12.17、12.56、12.99、15.23、16.20、17.20、18.33、19.79、20.24、21.34、22.03、23.69、24.54、25.19以及26.31°2θ(±0.2°)，尤其是具有图1的粉末X射线衍射光谱的晶体形式。

美罗培南的无水甲醇溶剂化物可通过包括以下步骤的方法获得：(i)将式1化合物或其水合物在甲醇中制浆以形成其甲醇溶剂化物；以及(ii)过滤由步骤(i)获得的浆液，随后干燥所得的甲醇溶剂化物。