[发明专利]用于鉴定肝损伤的生物标记

说明书

相关申请

本申请要求于2012年10月24日提交的美国临时申请号61/717,977的优先权，其整个公开内容通过引用结合在本文中。

技术领域

现在公开的本发明一般地涉及免疫分析物作为用于鉴定哺乳动物中的肝损伤和/或预测患有肝损伤的哺乳动物的存活性的生物标记的应用。

发明背景

由药物和化学剂引起的肝损伤是流行性和重要性持续增加的问题。在美国，药物诱发的肝损伤(drug induced liver injury，DILI)是急性肝衰竭的常见原因，其占此类病例的约13％(1-3)。DILI还是导致另外有希望的新药候选物的放弃或导致新药经常仅在使用几个月后就从市场上召回的最常见的不利药物事件。此类事件不仅在发展DILI的人所经历的疼痛、折磨和死亡方面具有明显和主要的人类代价，并且对已经开发了这些药物的公司、对他们的股东以及对整个社会也具有重大的经济代价，因为用于开发此类遭恶运的药物的资源本可以更好地花费在其他措施上以改善我们的健康和福利(4-7)。

DILI的流行性混杂着草药药物和膳食补充剂(HDS)的日益增长的使用。由于它们是“天然的”，因此这些通常被认为是安全的。然而，清楚的是，这些中的很多都可能引起严重的肝损伤。近年来，在美国，约10％的DILI病例已经涉及HDS(10)，在远东甚至报道了更高的频率(11)。

除了DILI之外，哺乳动物的肝脏可能以多种其他方式受损，包括由于病毒感染引起的炎症(例如，甲型、乙型、丙型或戊型肝炎)，胆管堵塞，胆固醇或甘油三酯累积，和流向肝脏的血液流动受损。

不管其病因学，肝损伤可能难以诊断。对于肝损伤常用的生物标记，如血清氨基转移酶、碱性磷酸酶和其他酶，具有有限的灵敏性和特异性(7,9)。此外，提供肝损伤的准确的预后甚至要更困难。对于患有急性肝衰竭的患者，没有可靠的检测能够预测近期内(例如，六个月的时间期间)是否有必要进行肝移植。由于移植手术的有限的肝脏供应，因此，区分近期内需要移植的患者与近期内不需要移植的患者是至关重要的。

因此，亟需用于准确检测肝损伤并且预测患有威胁生命的肝损伤的受试者在给定时间期间内的存活性的方法和试剂盒。

发明概述

本发明提供表征个体，如哺乳动物(例如，人)中的肝损伤的方法。例如，所述方法可以用于区分经历威胁生命的肝损伤的个体与经历不威胁生命的肝损伤的个体。所述方法还可以用于监测有肝损伤危险(例如，由于DILI、病毒性肝炎、自体免疫性肝炎、缺血性肝炎等)的个体，并且确定该个体是否可能经历威胁生命的肝衰竭和在特定的时间期间内是否需要肝移植。本发明特别是基于免疫学标记(即，免疫分析物和血清白蛋白)的成功鉴定，所述免疫学标记在其血液浓度水平上表现出与增加的威胁生命的肝损伤的危险相关的协调变化。

因此，在一方面，本发明提供表征个体中的肝损伤的方法。在某些实施方案中，所述方法包括直接或间接获得来自个体的血液样品中的血清白蛋白的浓度。然后，将得到的血清白蛋白的浓度与预先确定的血清白蛋白的浓度(例如，3.5g/dL，3.2g/dL或2.8g/dL)进行比较。在某些实施方案中，所述方法包括直接或间接获得来自个体的血液样品中一种或多种免疫分析物的浓度，所述免疫分析物选自由以下组成的组：TNFα，IL-12，IL-17，IL-4，IL-5，IL-13，IL-9，MIP-1β，RANTES，FGF b，PDGF-bb和IL-6。然后，将这样得到的一种或多种免疫分析物的浓度与在健康个体(例如，具有健康的肝脏的个体)的血液中发现的该免疫分析物的浓度相比较。在某些实施方案中，如果(1)所述个体的血清白蛋白浓度小于或等于预先确定的血清白蛋白的浓度(例如，2.8g/dL)，并且(2)所述个体血液中所述一种或多种免疫分析物的浓度小于健康个体血液中相对应的免疫分析物的中值浓度(然而，对于IL-6，适用的条件是个体血液中的浓度大于健康个体血液中IL-6的中值浓度)，则所述个体被鉴定为具有威胁生命的肝损伤。在某些实施方案中，如果所述个体血清白蛋白的浓度大于预先确定的血清白蛋白的浓度(例如，2.8g/dL)，和/或所述个体血液中至少一个得到的免疫分析物浓度不小于健康个体血液中相对应的免疫分析物的中值浓度(然而，对于IL-6，适用的条件是个体血液中的浓度不大于健康个体血液中IL-6的中值浓度)，则所述个体被鉴定为具有不威胁生命的肝损伤。