[发明专利]用于治疗神经退行性疾病的拉喹莫德和普利多匹定

说明书

本申请要求2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879004和2012年9月27日提交的美国临时申请号61/706695的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

在本申请全文中，通过第一作者和公开年份来引用各种出版物。这些出版物的完整引用信息记录在说明书后面的参考部分中。引用的文件和出版物以及在参考部分中的公开内容通过引用其全部内容并入本申请，以更充分地描述本发明日期之前的现有技术的状态。

背景技术

亨廷顿氏病(HD)是一种中枢神经系统(CNS)的遗传疾病，其特征在于舞蹈病和渐进性认知功能退化。HD的症状和迹象隐袭发生，起始于约35-50岁，但可在成年期前显露。痴呆或精神障碍(例如抑郁症、冷漠、易怒、快感缺乏、反社会行为、充分发展的双极性或分裂样精神障碍)可以在运动障碍疾病之前或与其同时发展。HD的症状还包括运动异常，如肌阵挛性抽搐或肢体不规则运动、步态摇晃、面部怪相、共济失调和无力维持运动行为(运动保持困难)如舌头伸出。随着病情的发展，行走和吞咽变得更加困难，痴呆变得更加严重。大多数HD患者最终需要机构化(institutionalization)，通常在症状开始13-15年后出现死亡，且死亡通常是由于并发感染引起(Tyagi等人，2010；默克手册(The Merck Manual))。

HD是从基因突变导致编码氨基酸谷氨酰胺的DNA序列CAG的异常重复而引起的常染色体显性遗传性疾病。所得的亨廷顿蛋白(Htt)是一种带有聚谷氨酰胺残基的扩大链的突变型亨廷顿蛋白(mHtt)，通过未知机制导致疾病(默克手册)。

目前还没有治愈HD。此外，四苯喹嗪(tetrabenazine)是目前由美国食品和药物管理局(FDA)批准用来治疗亨廷顿氏病症状的唯一药物。然而，其它支持性疗法目前可用于控制所述症状。亨廷顿氏病的症状疗法包括使用多巴胺拮抗剂、突触前多巴胺降药(depleter)、抗抑郁药、安定药、抗焦虑药苯二氮平类药物(benzodiazepines)、抗惊厥药和抗生素。通过抗精神病药物(如氯丙嗪25-300mg，口服，每日一次；氟哌啶醇5-45mg，口服，每日两次)可以部分抑制舞蹈病和焦躁不安(agitation)；增加剂量，直到无法忍受的或出现不良的副作用(如，嗜睡、帕金森综合征)。可替代地，也可以使用四苯喹嗪。剂量开始于12.5mg，口服，一次/日，随后增加剂量(至第二周12.5mg，每日两次，第三周12.5mg，每日三次，最多到总共100mg/日，分成3剂)，直到出现无法忍受的副作用(如镇静、静坐不能、帕金森综合征、抑郁)或舞蹈病消退(Tyagi等人，2010；默克手册)。

已在临床试验中通过有限的样本对几种药物包括巴氯芬、艾地苯醌和维生素E进行了研究。一些用于HD的实验性疗法都旨在经由N-甲基-D-天冬氨酸受体以降低谷氨酸能神经传递并增强线粒体能量产生。然而，目前还没有其它药物被推荐用于HD(Tyagi等人，2010；默克手册)。

普利多匹定(Pridopidine)(4-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-丙基哌啶)

普利多匹定(ACR16，4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶])是一种多巴胺受体的混合型拮抗剂/激动剂(美国专利申请公开号2011/0206782)。普利多匹定显示出在治疗神经退行性疾病包括亨廷顿氏病的有益效果(Miller&Bezprozvanny 2010)。

普利多匹定作用于中枢多巴胺D2受体，以潜在地改善亨廷顿氏病患者中的随意运动功能在(Venuto，2012)。该作用的方式仍然不能清楚了解，但普利多匹定可以刺激或抑制多巴胺以正常化多巴胺能不足和过度的行为(Miller&Bezprozvanny 2010)。