[发明专利]制备3‑氨基‑哌啶化合物的合成路线

说明书

发明领域

本发明一般涉及有机化学领域，特别涉及3-氨基-哌啶化合物的制备。这些化合物在以下各种药学活性剂的合成中是有用的中间体：如优选的例子托法替尼(tofacitinib)或其衍生物，以及包含3-氨基哌啶结构部分的其它药学活性剂，例如喹诺酮抗菌剂或作为细菌半胱氨酸蛋白酶IdeS抑制剂的基于3-氨基哌啶的肽类似物。

发明背景

3-氨基-哌啶化合物代表了用于制备药学活性剂的有价值中间体。例如，Janus激酶3(JAK3)抑制剂托法替尼具有以下结构式，

包含作为3-氨基-哌啶部分的3-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶-1-基部分(通过椭圆形框架于以上所示结构中表示)。

Janus激酶3(JAK3)抑制剂是这样一组化合物，其被分类为干扰向细胞核传递胞外信息并影响DNA转录的Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)信号传导途径。发现托法替尼作为一种JAK3抑制剂对于很多应用有效并且可用于治疗例如类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和其它免疫性疾病，以及用于预防器官移植排斥。

D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7，第115至120页公开了使用甲基胺作为试剂经由酮C的还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元D。通过四氢吡啶A的组合的硼氢化/氧化过程制备酮C，如公开于M.A.Iorio等人,Tetrahedron 1970,26，第5519页和D.H.Brown Ripin等人,Tetrahedron Lett.2000,41，第5817页。通过过量的昂贵的SO₃吡啶络合物使所得化合物B经受哌啶醇的甲苯磺酸盐的氧化，如公开于D.H.Brown等人，Org.Proc.Res.Dev.2003,7，第115至120。整个过程于方案1中说明，且涉及以硼氢化剂如NaBH₄或BH₃络合物和强氧化剂如过氧化氢、漂白剂或形式应用有害的试剂。这些有害的试剂对于大规模生产具有安全风险。

方案1：经由还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元

W.Cai.,Org.Proc.Res.Dev.2005,9，第51至56页和WO 2004/046112A2公开了如方案2中描述的方法，在该方法中，4-甲基哌啶-1-羧酸酯E借助于在乙酸存在下电化学氧化被转化成化合物F。后续的乙酰化、消除、乙酰基裂解和经由硼化的胺化提供化合物H。然而，氨基甲酸酯H的脱保护作用是关键的且需要昂贵的试剂三甲代甲硅烷基碘(TMSI)。

方案2：经由氨基甲酸酯的还原性胺化制备3-氨基-哌啶结构单元

此外，W.Cai.；Org.Proc.Res.Dev.2005,9，第51至56页和WO2007/012953A2公开了如方案3中描述的替代方法，其中经保护的3-氨基-4-甲基吡啶借助于吡啶环的全部还原被转化成3-氨基-哌啶。然而，在该合成途径中，需要稀少和昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶作为起始材料，并且氢化需要昂贵的Rh-催化剂。此外，氢化必须在高氢气压力下进行，以便实现吡啶部分至哌啶的全部还原。

方案3：使用Rh–催化的直接吡啶环的全部还原制备3-氨基-哌啶结构单元

WO 2007/012953公开了另外合成途径，其中3-氨基-4-甲基吡啶用作起始材料。如可从方案4推断，该途径含有苄基活化吡啶环和使用硼氢化钠部分还原的步骤。在最终步骤中，进行不对称氢化以最终获得经苄基保护的3-氨基-哌啶前体，适度对映选择性为最多68％ee。这种合成途径需要稀少和非常昂贵的用于不对称还原的手性配体和金属催化剂。

方案4：使用Rh–催化的不对称氢化方法制备3-氨基-哌啶结构单元

X.E.Hu等人,Org.Lett.2002,4，第4499至4502页公开了用于制备(3S)-氨基-哌啶中间体的合成路线，如方案5中描述。在该合成路线中，获得主要产物，其具有在哌啶环的3和4位的取代基的反式-构型。然而，反式-构型对于用于制备药学活性剂如托法替尼的中间体化合物不是所需的。相反，顺式-构型是需要的。此外，该合成路线需要大量昂贵的Grubbs催化剂。

方案5：使用闭环置换反应制备3-氨基-哌啶结构单元