[发明专利]含有左甲状腺素的固体药物制剂

说明书

本发明涉及一种包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性。

本发明涉及一种包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。该固体药物制剂具有改善的稳定性。

左甲状腺素钠用于治疗甲状腺激素缺乏症，并偶尔用于预防甲状腺癌的复发。在甲状腺激素缺乏症的治疗中以25至300μg的范围非常低的每日剂量的左甲状腺素钠使用。由于其高效力避免剂量变化是非常重要的，因为如果左甲状腺素钠药剂用量不足，这可导致甲状腺机能减退的严重症状诸如严重的抑郁、疲劳、体重增加、便秘、不耐冷、肿胀、和难以专心，或如果左甲状腺素钠剂量过高，可导致甲状腺机能减退的症状，诸如疼痛、心悸、或心脏心律失常。因此，含有左甲状腺素钠的药物制剂的储存稳定性是关键问题。

DE 195 41 128教导了通过加入硫代硫酸钠使甲状腺素制剂稳定。然而，从毒理学的观点在药物制剂中使用物质如硫代硫酸钠是不期望的。

WO 2004/096177 A1教导了通过给它们提供低于0.4的水活度使含有左甲状腺素钠的药物制剂稳定。不利地是，该制剂的水活度随货架期期间相对湿度的变化而变化以致必须采取额外的措施诸如不透水的包装，这产生额外费用和废料管理问题。

Patel等检验了各种pH调节添加剂对左甲状腺素钠片剂的影响(Patel H.等：Theeffect of excipients on stability of levothyroxine sodium pentahydratetablets,Int J Pharm 264(2003)35-43)。发现碱性pH调节添加剂碳酸钠、碳酸氢钠和氧化镁导致左甲状腺素钠片剂的稳定性改善而酸pH调节添加剂酒石酸和柠檬酸导致稳定性破坏。

WO 99/59551 A1教导了含有左甲状腺素钠的固体药物制剂的储存稳定性可通过使用作为粘合剂的明胶而改善。如引言中描述的在1996年已经开发出这种稳定化的制剂以满足对食品药品监督管理局(FDA)建立的稳定性增加的需求。根据这种FDA要求，左甲状腺素钠在片剂中的降解在整个它们货架期中已经固定到至多10％。

在2007年FDA已经提高了其对含有左甲状腺素钠的产品的稳定性的要求以进一步减少这引起的危险。实际上，片剂中左甲状腺素钠降解的限度被降低10至5％(根据2007年10月3日的FDA压片释放)。

存在具有改善的稳定性的药物制剂的进一步需求。根据该需求药物制剂应当确保活性化合物的释放，不应包含任何毒理学不能接受的助剂且应当能以稳定的方式储存增长的时间。

令人惊奇地，已经发现如果在左甲状腺素钠之外它包含明胶、柠檬酸和填充剂可提供满足这些需求和具有改善的储存稳定性的固体药物制剂。因此，本发明的目的涉及包含左甲状腺素钠、明胶、柠檬酸和填充剂的固体药物制剂。

鉴于Patel等的先有技术教导(如上文中引用的)固体药物制剂的改善的稳定性尤其令人惊奇的，根据该教导加入柠檬酸不仅不会导致改善而且甚至导致片剂中左甲状腺素钠的变质。

US 6,649,186 B1公开了泡腾颗粒剂，其通过热熔挤出来制备，其可含有左甲状腺素钠。这种泡腾颗粒剂含有与碱性组分诸如碳酸钠或碳酸氢钠一起的酸组分诸如柠檬酸，其在与水接触时在二氧化碳发生下反应。本发明的药物制剂优选不是泡腾制剂。因此，本发明的其它目的涉及一种固体药物制剂，其特征在于它不是泡腾制剂。

US 5,753,254 A公开了一种含有甲状腺激素的固体快速分散剂型，其还可包含柠檬酸以诱导唾液的生成。固体快速分散剂型为口服给药形式，当口服时其与唾液接触时在几秒内在口腔中容易和迅速崩解。本发明的药物制剂优选不是固体快速分散剂型。

因此，本发明的其它目的涉及固体药物制剂，其特征在于它不是固体快速分散剂型。