[发明专利]GLYCA的NMR测量

说明书

相关申请

本申请要求2012年6月8日提交的的美国临时申请系列号61/657,315、2012年10月9日提交的美国临时申请系列号61/711,471、2012年12月19日提交的美国临时申请系列号61/739,305和2013年3月14日提交的美国临时申请系列号13/830,199的权益和优先权，其内容如同在本文完整记载地通过引用并入此处。

发明领域

本发明总体涉及体外生物样品的分析。本发明可特别适用于人血浆和血清的NMR分析。

发明背景

常规地，患者的冠心病(CHD)和/或冠状动脉疾病(CAD)的整体风险已经基于患者的低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的胆固醇含量(LDL-C、HDL-C)而非LDL和HDL颗粒的数量的测量进行评价。LDL-C和HDL-C用于评价患者的CHD风险，并且可以作出治疗决定以减少“坏”胆固醇(LDL-C)和/或增加“好”胆固醇(HDL-C)。

“C反应蛋白”(CRP)测试是一种血液测试，其测量血液样品中CRP蛋白的量。C反应蛋白被认为测量患者体内的总体炎症水平。可以进行一种类型的CRP测试，被称为高灵敏度CRP测试(hs-CRP)，以找出人是否具有患有心脏病发作的增加风险。

NMR波谱法已经用于同时测量极低密度脂蛋白(VLDL)、LDL和HDL作为来自体外血浆或血清样品的VLDL、LDL和HDL颗粒子类。参见，美国专利号4,933,844和6,617,167，其内容通过引用并入此处，如同在本文中完全记载。一般来说，为了评价血浆和/或血清样品中的脂蛋白，通过对复合甲基信号包络(envelope)去卷积而推算NMR谱的化学位移区域内的多个NMR谱衍生的信号的幅度，以得到子类浓度。所述子类由与NMR频率和脂蛋白直径相关的许多(通常超过60)离散的贡献性子类信号代表。NMR评价可以询问NMR信号以产生不同亚群的浓度，通常七十三个离散亚群，极低密度脂蛋白(VLDL)为27，LDL为20，且HDL为26。这些亚群可进一步表征为与VLDL、LDL或HDL子类内的特定大小范围相关。

在过去，“高级”脂蛋白测试实验对象组，诸如可得自LipoScience, Raleigh, N.C.的LIPOPROFILE®脂蛋白测试，已经通常包括总高密度脂蛋白颗粒(HDL-P)测量(例如，HDL-P数量)(其对所有HDL子类的浓度求和)和总低密度脂蛋白颗粒(LDL-P)测量(其对所有LDL子类的浓度求和)(例如，LDL-P数量)。LDL-P和HDL-P数量代表以浓度单位(诸如nmol/L)计的那些各自颗粒的浓度。

炎症可以与许多不同的疾病状态(包括但不限于CHD)相关。还据信，炎症可调节HDL功能性。参见，例如，Fogelman, When Good Cholesterol Goes Bad, Nature Medicine, 2004。糖蛋白的碳水化合物组分可以在蛋白分选、免疫和受体识别、炎症和其他细胞过程中行使生物学功能。还可以存在结构变化和不同程度的糖基化。参见，Gates等人, Glycoprotein Analysis Manual，综述，第1版，2004, Sigma Aldrich, www.sigmaaldrich.com/img/assests/15402/Glyocprotein。上述参考文献的内容通过引用并入此处，如同在本文中完整记载。

在过去，人寿保险公司已经考虑关于潜在客户的各种信息，以鉴定是否为人投保和以什么价格投保。一些公司用于预测用于此类分析的全因死亡风险的一种输入是总胆固醇与HDL-C的比率。然而，据信这是全因死亡的相对较差的预测物。

概述

本发明的实施方案基于血浆或血清样品的NMR谱的定义区域的去卷积鉴定被称为“GlycA”的一种新型NMR衍生的生物标志物。

本发明的实施方案基于血浆或血清样品的NMR谱的定义区域的去卷积鉴定被称为“GlycB”的一种新型NMR衍生的生物标志物。

本发明的实施方案提供了使用GlycA和(i)缬氨酸和(ii)至少一种脂蛋白子类输入中的一种或两种的多参数风险评价和/或筛选。

本发明的实施方案提供了使用GlycA和(i)缬氨酸和(ii)至少一种脂蛋白输入(诸如HDL-P)中的一种或两种的多参数全因死亡风险评价和/或筛选。