[发明专利]用于递送活性成分至皮肤的包含成膜聚合物的局部组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于涂敷于皮肤上并且含有成膜聚合物和至少一种活性成分的药物组合物，所述组合物在溶剂蒸发时在皮肤上形成薄的透明两相膜。

发明背景

人的皮肤，特别是外层、角质层，提供了抵抗微生物病原体和毒性化学物质穿透的有效屏障。尽管这种皮肤性质通常有益，但是其使药物的皮肤施用复杂化，因为涂敷于罹患皮肤疾病的患者的皮肤上的大量(如果不是大多数)活性成分可能未穿透进入到发挥其活性的有活力的皮肤层。为了确保活性成分充分穿透到皮肤和表皮中，一般优选包括呈溶解状态的活性成分，通常在还可用作活性成分的穿透增强剂的低分子挥发性溶剂诸如醇，例如乙醇或二醇(例如丙二醇)存在下。使活性成分穿透进入皮肤的另一种方法是通过在疏水性媒介物诸如矿脂中配制活性成分来提供包藏。然而，含有矿脂的软膏剂一般具有在涂敷后持续很长一段时间的发粘感或滑腻感，并且因此在美容学上是不可接受的。

作为常规制剂诸如软膏剂的替代方案，已开发含有已掺入活性成分的成膜聚合物的组合物。成膜组合物主要用于提供活性成分的经皮递送，诸如在经皮贴剂中，或者最近作为由成膜聚合物、增塑剂和用于活性成分的低分子挥发性溶剂组成的成膜溶液。当所述溶液涂敷于皮肤上时，在蒸发溶剂后形成聚合物薄膜。

EP 515 312 B1公开了含有作为活性成分的特比萘芬和成膜聚合物例如聚乙酸乙烯酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物的局部用制剂，其在治疗甲癣中用作指甲油。

WO 2006/111426公开了在治疗指甲银屑病中用作指甲油的含有维生素D衍生物和皮质类固醇的成膜溶液。成膜聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚的丁酯和马来酸共聚物以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵共聚物。组合物可含有作为溶剂的乙醇并且可另外含有穿透增强剂。

US 2007/0248658公开了包含成膜的聚氨酯或聚氨酯和丙烯酸酯共聚物以及一种或多种活性成分的组合物，用于皮肤或经皮递送一种或多种活性成分诸如炔雌醇。组合物可另外含有低分子挥发性溶剂诸如乙醇或异丙醇以及穿透增强剂诸如油酸、油醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯。

US 2004/0213744公开了用于局部涂敷的可喷涂组合物，包含成膜聚合物、渗透增强剂、增溶剂、增塑剂和活性成分。成膜聚合物可以为丙烯酸聚合物或共聚物、甲基丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或纤维素聚合物。渗透增强剂可选自表面活性剂、油酸、癸酸和辛酸的混合物酯、多元醇、肉豆蔻酸异丙酯等。增溶剂可以为表面活性剂、多元醇或二甲胺乙基甲基丙烯酸酯的共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物。增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、异山梨醇二甲醚、乙酰基柠檬酸三丁酯、蓖麻油、丙二醇等。组合物还可以包括推进剂、例如烃、氢氟烃、二甲醚、氮、二氧化碳等。

WO 2007/031753公开了成膜组合物，其包含以至少80％饱和度存在的活性成分、成膜聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物及共聚物、甲基丙烯酸聚合物及共聚物和纤维素聚合物、低分子挥发性溶剂诸如乙醇、推进剂诸如氢氟烷烃，以及优选还包含抗成核剂诸如聚乙烯醇和增塑剂诸如甘油、聚乙二醇、油酸、柠檬酸、脂肪酸酯、烃等。

本发明的目的是提供薄且透明的成膜组合物，以使它们在皮肤上形成近乎看不见的膜，所述膜为柔性的、快速干燥的且非粘性的。

本发明的另一目的是提供能够在延长的时段内将掺入其中的活性成分释放到皮肤上层的成膜组合物，以使组合物的施用频率低于常规局部组合物诸如霜剂、软膏剂或凝胶。

本发明的又一目的是提供其中活性成分在整个组合物的贮存期限中未被显著降解，而保持在化学和物理上稳定的组合物。

发明概述

在文献中公开的成膜组合物具有掺入其中的活性成分仅较小比例从组合物释放的缺点。在导致本发明的研究中，我们已令人惊讶地发现，如果将油性组分加入到成膜溶液，可增加活性成分随着时间从所得膜中的释放。因此，可能在数天的时间内获得活性成分的缓释并因此省去每天涂敷局部组合物(这目前是标准操作)。

因此，一方面，本发明涉及用于皮肤涂敷的成膜药物组合物，所述组合物包含至少一种溶解于药学上可接受的挥发性溶剂中的治疗活性成分，所述治疗活性成分以50-99.5％w/w的组合物的量存在，所述组合物还包含0.1-50％w/w的量的成膜聚合物、0.1-10％w/w的量的增塑剂和0.1-15％w/w的量的油性释放增强剂；