[发明专利]ABT-450和利托那韦和例如ABT-072和/或ABT-333用于在治疗HCV中使用的联合治疗

说明书

本申请要求2012年6月27日申请的美国临时申请号61/665,019的优先权。

发明领域

本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的治疗。

背景

HCV是属于黄病毒科中肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒颗粒含有正链RNA基因组，其在单一不间断的开放阅读框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放阅读框包含约9500个核苷酸，且编码3000个氨基酸的单一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。

慢性HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以用聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林的组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为许多使用者受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不完全的。因此，需要新疗法来治疗HCV感染。

发明概述

本发明的特征在于通过使用利托那韦治疗HCV的方法。利托那韦是一种有效的细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂，并且可以作为由CYP3A4代谢的药物的药代动力学增强剂发挥功能。许多HCV蛋白酶抑制剂，诸如丹诺普韦(danoprevir)和下述化合物1，由CPY3A4代谢。共同施用利托那韦与这些HCV蛋白酶抑制剂可以显著改善这些药物的药代动力学(例如，AUC或C_min)，导致更少给药，因此导致更小与这些药物相关的副作用。

然而，已知利托那韦引起升高的胆固醇和甘油三酯水平。作为结果，使用利托那韦作为药代动力学增强剂经常需要在治疗之前和之后监测总胆固醇和甘油三酯水平。参见，例如，2012年5月修订的FDA批准的Kaletra^?药物标签。

本发明意外地发现，当利托那韦用于改善HCV蛋白酶抑制剂的药代动力学时，总胆固醇和甘油三酯水平没有升高。因此，对于这些HCV治疗不需要在治疗之前和之后监测监测总胆固醇和甘油三酯水平。

因此，在一个方面，本发明的特征在于用于治疗HCV的方法。所述方法包括向HCV患者施用有效量的HCV蛋白酶抑制剂和利托那韦，其中在治疗之前和之后不测试所述患者中的总胆固醇和甘油三酯水平。HCV蛋白酶抑制剂由CYP3A4代谢，且利托那韦用作药代动力学增强剂。利托那韦可以，例如但不限于，以100至200 mg/每次给药的量使用。优选地，利托那韦以100 mg/每次与HCV蛋白酶抑制剂的共同施用的量使用。优选地，HCV蛋白酶抑制剂是化合物1或丹诺普韦；更优选地，HCV蛋白酶抑制剂是化合物1。

在本发明的该方面的一个实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用另一种抗HCV剂，诸如HCV NS5A抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV进入抑制剂、亲环素抑制剂、CD81抑制剂或内部核糖体进入位点抑制剂。

在另一个实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。

在又一个实施方案中，所述方法进一步包括向患者施用HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。

在又一个实施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制剂和利托那韦不超过24周(例如，治疗持续时间可以是24、20、18、16、14或12周)，其中整个治疗方案不包括向患者施用干扰素。优选地，所述方法进一步包括向患者施用HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。还优选地，所述方法包括向患者施用HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。

在又一个实施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制剂和利托那韦不超过12周(例如，治疗持续时间可以是12、10或8周)，其中整个治疗方案不包括向患者施用干扰素。优选地，所述方法进一步包括向患者施用HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。还优选地，所述方法包括向患者施用HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。

在又一个实施方案中，所述方法包括每日至少一次向患者施用HCV蛋白酶抑制剂和利托那韦12周，其中整个治疗方案不包括向患者施用干扰素。优选地，所述方法进一步包括向患者施用HCV NS5A抑制剂或HCV聚合酶抑制剂。还优选地，所述方法包括向患者施用HCV NS5A抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。