[发明专利]能够调节T-细胞应答的杂环及其使用方法

说明书

本公开文本部分涉及杂环，及其在治疗医学障碍中的用途，所述的医学障碍例如免疫炎性障碍，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和变态反应。预期所述化合物调节T‑细胞应答。

相关申请

本申请要求于2012年6月1日提交的U.S.S.N.61/654,385的优先权，该文献通过引用完整地并入。

背景

T淋巴细胞(即T细胞)是一组在细胞-介导免疫中起主要作用的白细胞。T淋巴细胞通过T-细胞受体(TCR)、即细胞类型特异性受体被活化。当刺激TCR时，另一种称作淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)的T细胞特异性蛋白被募集。在募集LCK后，特异性信号级联放大被活化，最终导致细胞因子(例如免疫调节剂，例如白细胞介素和干扰素)增殖和产生。

存在两种主要亚型的T淋巴细胞，其区别在于存在细胞表面分子CD4和CD8。表达CD4的T淋巴细胞被视为主要的细胞因子产生者。CD4亚型可以进一步被分成Th1和Th2，且它们所产生的细胞因子称作Th1-型细胞因子和Th2-型细胞因子。

慢性免疫炎性疾病例如类风湿性关节炎和克罗恩病是与Th1响应相关的障碍。Th1细胞因子例如干扰素γ倾向于产生促炎应答，其负责杀伤胞内寄生虫和保存自身免疫应答。该应答涉及募集活化的T淋巴细胞，其浸润局部组织，导致对其损害。过度的促炎响应可以导致不受控制的组织损害，由此需要抵抗机制。

糖皮质激素类(GCs)是作为在许多水平上抑制炎症的强力免疫抑制药起作用的类固醇激素。GCs可以被动地通过细胞膜并且结合其关连受体，然后移入核，其中它结合DNA并且调节特异性基因。尽管这被视为主要的作用机制，但是GC治疗还例如通过抑制TCR-相关信号传导导致对信号分子和途径的快速作用。GC治疗导致蛋白质包括TCR、 LCK和糖皮质激素受体(GR)复合物破裂，且结果是下游信号传导受到抑制且增殖停止。这种治疗通常导致严重的副作用。然而，导致交替信号传导途径活化的T细胞刺激的可替代方式也可以导致不受GCs抑制的增殖。

对治疗免疫炎性障碍的新疗法存在需求。

概述

本文提供了预期为T-细胞受体调节剂的化合物及其作为例如药物活性剂的用途。因此，本公开文本的一个方面提供了如下的化合物：

式I：

式IA、IB、IC或ID：

式IE、IF、IG或IH：

其药学上可接受的盐，其中变量如详细描述中所定义。