[发明专利]二甲基-苯甲酸化合物

说明书

本发明涉及新的二甲基-苯甲酸化合物、含有此类化合物的药用组合物、采用此类化合物治疗生理学疾病的方法以及在合成此类化合物中使用的中间体和方法。

本发明属于炎性疾病治疗领域，例如关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎，还包括与这些疾病相关的疼痛。关节炎仅仅在美国就影响了数百万患者，是致残的主要原因。治疗通常包括NSAIDs(非甾体抗炎药物)或COX-2抑制剂，它们可能会导致不良的心血管副作用。因此，心血管功能差的患者(例如高血压患者)应当避免使用NSAIDs或COX-2抑制剂。所以，需要骨关节炎和类风湿性关节炎的可替代治疗方法，优选这些替代治疗方法没有现行疗法的副作用。

已经鉴别了四种前列腺素E2(PGE 2)受体亚型，包括EPl、EP2、EP3和EP4。已经公开的是，在类风湿性关节炎和骨关节炎的啮齿类模型中，EP4是与关节炎性疼痛有关的主要受体(参见J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425(2008))。因此，选择性EP4拮抗剂可以用于治疗关节炎，包括关节炎疼痛。另外，也有建议，因为EP4拮抗不能干扰前列环素例如PGI₂和TxA₂的生物合成，因此，选择性EP4拮抗剂不会具有NSAIDs和COX-2抑制剂的潜在的心血管副作用。(参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,21,484(2011))。

WO 96/02509公开了某些喹啉衍生物，它们是选择性非肽NK3拮抗剂，用于治疗多种疾病，包括例如肺部疾病、CNS疾病、神经源性炎症和炎性疼痛。另外，美国专利申请号7,705,035公开了某些二氢吲哚酰胺衍生物，作为EP4配体、激动剂或拮抗剂，它们可以用于治疗各种疾病，例如骨关节炎、类风湿性关节炎以及急性和慢性疼痛。

本发明提供了某些新化合物，它们相对于EPl、EP2和EP3而言是EP4的选择性抑制剂。此外，本发明提供了某些新化合物，与传统的NSAIDs相比，它们可能会减少心血管或胃肠道副作用。

因此，本发明提供了式II化合物或其可药用的盐：

其中A为：

R¹为CH₃、CF₃或F；

R²为H、CH₃或F；

R³为CH3、OCH₃、OH、F；

R⁴为OH或CH₂OH；并且

X为CH。

本发明还提供了式I化合物或其可药用的盐：

本发明还提供了式I化合物的水合物。

本发明还提供了治疗患者关节炎的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I或式II化合物或其可药用的盐。本发明还提供了治疗患者骨关节炎的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I或式II化合物或其可药用的盐。另外，本发明还提供了治疗患者类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I或式II化合物或其可药用的盐。本发明还提供了治疗与患者关节炎有关的疼痛的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I或式II化合物或其可药用的盐。本发明还提供了治疗与患者骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效量的式I或式II化合物或其可药用的盐。

另外，本发明提供了用于治疗的式I或式II化合物或其可药用的盐，特别是用于治疗骨关节炎。另外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式I或式II化合物或其可药用的盐。本发明还提供了用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎有关的疼痛的式I或式II化合物或其可药用的盐。另外，本发明还提供了式I或式II化合物或其可药用的盐在生产用于治疗骨关节炎的药物中的用途。本发明提供了式I或式II化合物或其可药用的盐在生产用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。本发明提供了式I或式II化合物或其可药用的盐在生产用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。

本发明还提供了药用组合物，该组合物包含式I或式II化合物或其可药用的盐以及与之组合的一或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。在一个具体的实施方案中，该组合物还含有一或多种其它治疗药物。

本发明还包括用于合成式I或式II化合物或其可药用的盐的新的中间体和方法。