[发明专利]针对前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9抑制的灵敏的功效性和特异性生物标志

说明书

技术领域

本发明涉及通过测量脂质水平和脂质-脂质浓度比来测量靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9(PCSK9)治疗的药物功效和特异性的方法。本发明特别适用于确定PCSK9靶向性治疗是否高效地发挥作用以及PCSK9靶向性化合物是否显示出脱靶效应。本发明还可用于评估患者对PCSK9靶向性治疗的顺应性。这些方法包括分析生物样品中的脂质生物标志水平并将其与对照进行比较。

背景技术

血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇是冠状血管疾病已经明确的风险因素。通常，用他汀类药物来治疗高血液胆固醇水平。但是，如果患者的初始血浆胆固醇值较高或对他汀类药物治疗显示出抗性，即使高剂量的他汀类药物也可能不足以高效地令人满意地降低胆固醇水平。此外，高的他汀类药物剂量可能增加出现副作用的风险。因此，需要新的降胆固醇干预手段来预防和治疗冠状血管疾病(CVD)。

人类遗传学研究表明PCSK9在血浆LDL水平的调控中起重要作用(Abifadel,M.等，2003.Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.Nat Genet 34:154-156)。PCSK9属于丝氨酸蛋白酶家族，是前蛋白转化酶(Seidah,N.G.等，2003.The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1(NARC-1):liver regeneration and neuronal differentiation.Proc Natl Acad Sci U S A 100:928-933)。然而，与其酶活性无关的是，PCSK9通过与肝细胞表面表达的LDL受体(LDL-R)在细胞外结合并促进其溶酶体降解而抑制LDL-R再次循环返回细胞表面，从而降低LDL-R的数量(Horton,J.D.等，2009.PCSK9:a convertase that coordinates LDL catabolism.J Lipid Res 50 Suppl:S172-177)。PCSK9基因发生功能缺失性突变的个体具有下降的血浆LDL胆固醇水平，并受到针对CVD的保护(Cohen,J.等，2005.Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense  mutations in PCSK9.Nat Genet 37:161-165；Abifadel,M.等，2003.Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.Nat Genet 34:154-156)。与此相反，已表明PCSK9基因功能获得性突变与升高的血浆LDL水平和早期CVD相关(Abifadel,M.等，2003)。此外，通过在小鼠中表达人D374Y功能获得性PCSK9，已表明减少的LDL-R活性可能不是高胆固醇血症的唯一成因，因为与野生型小鼠相比，D374小鼠据显示将更多的富含甘油三酯的脂蛋白分泌到了循环系统中(Herbert,B.等，2010.Increased secretion of lipoproteins in transgenic mice expressing human D374Y PCSK9 under physiological genetic control.Arterioscler Thromb Vasc Biol 30:1333-1339)。这些现象使PCSK9成为治疗高胆固醇血症的潜在靶标。