[发明专利]利用碾磨和隔膜分离生产近单分散颗粒

说明书

技术领域

本发明属于颗粒尺寸减小与分级方法的技术领域。更特别地，本发明属于湿磨法颗粒尺寸减小方法与使用隔膜技术的尺寸分级方法相结合的技术领域，所述湿磨法颗粒尺寸减小方法特别地但不排他地应用至活性药物成分(API)、药品中间体、赋形剂和药品。

背景技术

对制药材料的颗粒尺寸分布的精确控制是至关重要的。从制造到稳定性，从给药到功效，更改颗粒尺寸可能导致产品属性的改变，这种改变增强了药品的性能、活性或有效性。一种产品可以通过改善其流动性而被修改成更容易制造，或者可以变得更易溶解并且在体内被更好地吸收。作为吸入剂产品，其可能变得分散更好并且更有效地沉积在鼻子和肺中。所有的这些好处都可以通过变更活性药物成分的、或药品中间体的、或所用的赋形剂的或药品本身的颗粒尺寸而被实现。在某些情况中，该有益效果将通过增加颗粒尺寸而被实现，在其它情况中，则通过减小尺寸而被实现。

在产品开发阶段，重要的是高精度地实现用颗粒尺寸分布数据(诸如中数颗粒尺寸)来表示的目标颗粒尺寸分布，使得其变率可以被包含在±5μm的限度内，或更窄的限度内，诸如±1μm或±0.1μm或甚至±0.01μm。

在产业化阶段，在开发中实现的以精确分布为目标的颗粒尺寸被一批一批地以低的变率重复生产是重要的。换言之，需要能够将颗粒尺寸分布精确地设置在其所需要之处并且能够在开发和产业化环境中可靠地完成这种设置的技术。

现有技术包括用于更改、并且特别是用来减小颗粒尺寸的若干种技术，诸如气流粉碎机微粉化和球磨法，这些方法通常使用干粉末而被实施，但在球磨法的情况中也可以使用液体介质。在球磨法的情况中，悬浮的并被处理的颗粒然后可以使用已知的方法被干燥以获得粉末。然而，虽然这些方法总体上适合于多种目的，但我们已经意识到它们是以宽的颗粒尺寸分布、差的精度和有限的再现性为特征的。

从概念上讲，将实现单分散分布(也即，颗粒在期望的属性(尺寸、形状或质量)方面都具有相同的尺度)的颗粒处理方法将满足期望的需求，但已知的方法事实上在实现这些期望的均匀性、精确度和再现性方面是差的。

事实上，单分散颗粒或接近单分散性的颗粒对于药用药品的给药而言是极为令人关注的。单分散颗粒的最重要的特征之一在于单个颗粒的物理和化学特性可以被外推至整个颗粒群体[T.Sugimoto,Monodispersed Particles,Elsevier 2001]。这便于该药品向人体的物理给药和针对该剂型的给药而预测该药品的生物利用率。在口服剂型的情况下，单分散颗粒允许更加可预知的溶出曲线。在可IV注射投药的情况下，药品颗粒的尺寸支配着它们在目标组织中的分布(如果颗粒太小，它们可能太过迅速地从血流中被除去；如果它们太大，它们能够导致栓塞或者可能被截留而无法到达预定的作用部位)。吸入剂粉末也能得益于单分散颗粒，因为太大的颗粒可能撞上口咽部而未能到达深肺部，而太小的颗粒可能被重新呼出而不能被保留在支气管中或肺泡中。

在吸入式药品的情况下近单分散颗粒的另一优点在于，通过选择非常精确的颗粒尺寸，伴以非常窄的分布，则非常具体的肺部区域可能被瞄准以用于沉积。而且，通过混合包括两个相异的尺寸段的药品，肺部的不同区域可能通过同一产品而被瞄准。此外，相同的推理可以被应用至包括两种或多种药品的配方，这些药品如果具有不同的尺寸分布的话，就能够分别瞄准肺部的不同区域。对药品颗粒的非常精确的制造将允许制造出迄今不可能制造的药用药品，特别是在肺部吸入剂的领域中。

常规的湿磨法颗粒尺寸减小方法包括介质碾磨和高压均化等等。然而，现有技术并没有提供该工艺所需的精度或鲁棒性。现有技术中，已提供了很多这种描述，而没有解决高的颗粒尺寸精度和再现性的问题。