[发明专利]表现出外位点介导的超级活性的FVIIa-sTF复合物无效
| 申请号： | 201380016758.8 | 申请日： | 2013-03-15 |
| 公开（公告）号： | CN104395465A | 公开（公告）日： | 2015-03-04 |
| 发明（设计）人： | H.奧斯特加尔德;A.L.尼伊森;O.H.奧尔森 | 申请（专利权）人： | 诺和诺德保健AG（股份有限公司） |
| 主分类号： | C12N9/64 | 分类号： | C12N9/64;A61K38/48;C07K14/705;C07K14/745 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 杜艳玲;黄希贵 |
| 地址： | 丹麦*** | 国省代码： | 丹麦;DK |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 表现 出外 位点介导 超级 活性 fviia stf 复合物 | ||
1.二硫键连接的复合物，所述复合物为(i)包含用Cys取代氨基酸残基Gln64和用另一个天然存在的氨基酸残基取代氨基酸残基Met306的SEQ ID NO:1的FVIIa变体和(ii)包含用Cys取代氨基酸残基Gly109的SEQ ID NO:3的可溶性组织因子(sTF)变体的复合物。
2.根据权利要求1的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被天然存在的极性氨基酸残基取代。
3.根据权利要求2的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被Asp取代。
4.根据权利要求1的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被天然存在的非极性氨基酸残基取代。
5.根据权利要求4的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被Ala取代。
6.根据权利要求1的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被天然存在的中性氨基酸残基取代。
7.根据权利要求6的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被Asn、Ser或Thr取代。
8.根据权利要求1的二硫键连接的复合物，其中所述Met306被在中性pH为酸性的天然存在的氨基酸残基取代。
9.FVIIa多肽可以包含用在中性pH为碱性的天然存在的氨基酸残基取代氨基酸残基Met306。
10.根据权利要求1-9中任一项的二硫键连接的复合物，其进一步包含用另一个天然存在的氨基酸残基取代氨基酸残基Asp309。
11.根据权利要求10的二硫键连接的复合物，其中所述Asp309被Ala或Ser取代。
12.细胞，其表达根据权利要求1-11中任一项的二硫键连接的复合物。
13.制备根据权利要求1-11中任一项的复合物的方法，
其包括：
(i) 在哺乳动物细胞中产生包含用Cys取代氨基酸残基Gln64和用另一个天然存在的氨基酸残基取代氨基酸残基Met306的SEQ ID NO:1的因子VIIa变体；
(ii) 在原核或真核细胞中产生包含用Cys取代氨基酸残基Gly109的SEQ ID NO:3的可溶性组织因子变体；
(iii) 用其中官能团之一是半胱氨酸反应性的异双官能试剂标记Cys；
(iv) 借助所述异双官能试剂的第二个官能团将所述可溶性组织因子变体交联至因子VIIa变体。
14.根据权利要求1-11中任一项的二硫键连接的复合物，其用作药物。
15.根据权利要求1-11中任一项的二硫键连接的复合物，其用于治疗凝血病。
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