[发明专利]含有抗病毒活性二氢喹唑啉衍生物的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。

本发明还涉及所述组合物的生产方法和在病毒感染的治疗和/或预防方法中的用途，以及它在生产如下医疗药物中的用途，其用于治疗和/或预防病毒感染，尤其是用于治疗人类巨细胞病毒(HCMV)或疱疹病毒科的另一种代表性病毒的感染。

背景技术

从例如WO 2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，所述文献的全部公开内容通过参考包含在本文中；它被该申请人开发为抗病毒活性物质的有希望的候选物，尤其是用于对抗由人类巨细胞病毒引起的感染。然而，在开发过程中，发现物质的溶解性出现问题，尤其是证明了用于静脉给药的稳定制剂或用于生产静脉给药使用的溶液的容易溶解的固体组合物的生产是复杂的。

发明内容

因此，本发明的目的是描述一种尤其是用于静脉给药的药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，具有长期稳定性且能够储存，此外还基本上为生理pH。

本发明的另一个目的是描述一种药物组合物，使用所述药物组合物可以以简单和可靠的方式生产用于静脉给药的药物组合物，其含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸，并且还保持充足时间段例如超过24小时的稳定。

在本发明的范围内，术语“稳定性”不仅被理解为是指药物组合物的组成成分的化学稳定性，而且是指溶液本身的稳定性。特别地，本发明的组合物必须稳定而不发生组成成分的沉淀。

在这种情形中，术语“稳定性”是指在2℃至8℃或25℃或40℃下，对于至少两周、优选地至少三周、最优选地至少六周的储存期来说，当使用HPLC方法1-3之一来测量所述液体药物组合物时，本发明的药物组合物含有最少>90％、优选地>95％比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述液体药物组合物的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。

此外，术语“稳定性”是指，在将它们在2℃至8℃下稀释或重构至0.8-10mg/ml的输注用最终浓度之后，对于至少四小时、优选地至少六小时、最优选地至少24小时的储存期来说，当在稀释或重构后使用HPLC方法1-3之一测量所述液体药物组合物时，本发明的组合物含有最少90％、优选地至少95％比例的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸。所述药物组合物在稀释或重构后的稳定性在本发明的范围内被认为是足够的。

令人预料不到的是，已发现含有{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸以及水的药物组合物、尤其是用于静脉给药的那些药物组合物，可通过添加选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂进行稳定化。此外还发现，可以将这样的组合物冷冻干燥以获得稳定的固体药物组合物，其能够以简单方式例如通过添加水来重构以用于注射目的，其结果是，可进而获得例如用于静脉给药的稳定的药物组合物。

因此，本发明的主题是药物组合物，尤其是用于静脉给药的药物组合物，其具有下列组成成分，即：

a){8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸或其盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，

b)选自环糊精、赖氨酸和精氨酸的至少一种赋形剂，和

c)水。

此外，本发明的主题是通过上述药物组合物的冷冻干燥而生产的药物组合物。