[发明专利]卡巴他赛的固态形式及其制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年3月8日提交的美国临时专利申请61/608,471；和2012年5月22日提交的61/650,197的优先权，将所有这些申请的全部内容通过引用的方式并入到本申请。

技术领域

本发明涉及卡巴他赛(Cabazitaxel)的固态形式、制备所述固态形式的方法以及包含一种或多种所述固态形式的药物组合物和制剂。

背景技术

卡巴他赛，即(αR,βS)-α-羟基-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯丙酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸间五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-9-基酯，具有下列化学结构：

卡巴他赛是半合成紫杉烷类(taxoid)衍生物。以商品名销售，用于治疗激素抵抗性前列腺癌。

卡巴他赛及其制备方法公开于US5,847,170。卡巴他赛丙酮溶剂合物公开于US7,241,907。此外，卡巴他赛的几种固态形式公开于WO2009/115655和WO2012/142117。

多晶型现象(出现不同的晶型)是一些分子和分子络合物的特性。单个分子，像卡巴他赛，可产生具有例如以下不同的晶体结构和物理性质的多种多晶型物：熔点、热行为(例如通过热重量分析法—“TGA”，或差示扫描量热法—“DSC”测量)、粉末X射线衍射(PXRD)图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。可使用这些技术的一种或多种来表征特定多晶型物和区分化合物的不同多晶型形式。

活性药物成分的不同固态形式(包括溶剂合物形式)可具有不同的性质。不同固态形式和溶剂合物的性质的这种变化可为改善制剂提供基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性、朝有利方向改变溶出分布或改善稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和存放期。不同固态形式的性质的这些变化还可提供最终剂型的改善，例如，如果他们用于改善生物利用度。活性药物成分的不同固态形式和溶剂合物还可产生多种多晶型物或结晶形式，其可以继而提供评估固体活性药物成分的性质和特性的变化的额外机会。

发现药物产品的新的多晶型形式和溶剂合物可提供具有所需加工性质(例如容易处理、容易加工、储存和加工时的化学和多晶型稳定性以及容易纯化)的材料，或可用作促进转化成所述药物产品的其他固态形式(包括其他溶剂合物)的有利中间体晶型。药学上有用的化合物的新的多晶型形式和溶剂合物还可提供改善药物产品的性能特性的机会。例如，通过提供具有不同性质(例如更好的加工或处理特性、改善的溶出分布或改善的存放期)的产品，来扩大制剂科学家可得到的用于制剂优化的原料库。最后，可制备新的多晶型形式，其相比于其他形式具有改善的可靠性和可重复性，例如在结晶度或多晶型纯度方面。

发明内容

本发明提供卡巴他赛的固态形式、制备这些固态形式的方法、包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的药物组合物和制剂及其制备方法。

本发明还提供卡巴他赛的所述固态形式用于制备药物组合物和制剂的用途。本发明因此还提供包含一种或多种本发明卡巴他赛固态形式的药物组合物。该药物组合物可额外包含至少一种药学上可接受的赋形剂，从而形成可例如给予至有此治疗需要的患者的药物制剂。

本发明包括用于制备上述药物组合物的方法。所述方法包括将卡巴他赛的固态形式与至少一种药学上可接受的赋形剂混合。

本申请定义的固态形式以及卡巴他赛的药物组合物可用作药物，尤其是用于治疗前列腺癌，尤其是激素抵抗性前列腺癌。本发明还提供治疗激素抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的本发明卡巴他赛固态形式或治疗有效量的至少一种包含一种或多种本发明卡巴他赛固态形式的本发明药物组合物。

本发明还提供本发明卡巴他赛固态形式或至少一种上述药物组合物在制备用于治疗前列腺癌，尤其是激素抵抗性前列腺癌的药物中的用途。

附图说明

图1显示结晶卡巴他赛形式VII的PXRD图。

图2显示结晶卡巴他赛形式VII的DSC热解曲线。

图3显示结晶卡巴他赛形式VII的TGA热解曲线。

图4显示结晶卡巴他赛形式VIII的PXRD图。

图5显示结晶卡巴他赛形式VIII的DSC热解曲线。