[发明专利]用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机化合物的方法

说明书

本发明涉及一种方法，其用于在手性质子酸催化剂存在下用过氧化物化合物来不对称氧化亲核有机化合物，特别是不含金属的亲核有机化合物。所述方法区别于需要亲电有机化合物来在手性质子酸催化剂存在下与过氧化物化合物反应的已知反应(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,6589-6591；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8112-8115)。本发明利用过氧化物化合物作为氧原子的直接亲电来源，而在现有技术中将过氧化物化合物用作亲核物质。

在一种详细情况中，本发明涉及一种方法，其用于在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。在又一详细情况中，本发明涉及一种方法，其用于在手性磷酸催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。

有机化合物的不对称氧化，尤其是包括将氧原子转移至底物的那些，是获得手性分子的高度有价值的转化方法。酶和许多人工催化剂均采用金属来促进这些类型的反应。

除氧之外过氧化氢是最有吸引力的氧化剂，反应后产生的废料仅仅是水。其以每年百万吨的规模生产，并且以安全的水溶液形式广为传播。并不令人惊讶地，已进行大量努力来将H₂O₂用于有机化学中的氧化。在金属催化中，其用作终点氧化剂，而真实的氧化中间体是例如金属-氧化物和金属-过氧化物种类。

手性亚砜在现代有机合成中广泛地用作中间体、辅剂和配体，并且它们也是许多生物学活性分子和药物比如奥美拉唑、艾美拉唑和莫达非尼的共同且可能未获正确评价的子结构(R.Bentley,Chem.Soc.Rev.2005,34,609-623；J.Legros,J.R.Dehli,C.Bolm,Adv.Synth.Catal.2005,347,19-31)。在合成对映富集的亚砜(例如拆分、底物或反应物-控制的合成)的方法中，硫化物的对映选择性催化氧化是最为有效的和直接的途径。由于用改性的Sharpless环氧化催化剂的首个催化系统在1984由Kagan(P.Pitchen,E.M.N.Deshmukh,H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.1984,106,8188-8193)和Modena(F.DiFuria,G.Modena,R.Seraglia,Synthesis 1984,325-326)报告，在过去三十年间已开发出数种硫化物的基于贵金属的对映选择性磺化氧化反应。

然而，所述基于金属的系统通常受到某些局限比如金属污染、过度氧化、受限的底物范围等。虽然有机催化在过去十年间经历了爆炸性发展和扩展，与金属催化的显著进步相比，有机催化方法的开发仍处于婴儿期。

在不含金属的方法中，高对映选择性已通过使用手性亚胺或氧杂氮丙啶鎓得以实现，但是这些转化需要化学计量的量的手性试剂并且相应的催化系统是相对更低效的。考虑到光学纯亚砜在合成化学和医学化学中的重要性，通用的、不含金属的和高度对映选择性的硫化物的催化磺化氧化反应是高度希望的。

从而，发明人开发了用于硫化物比如硫醚的对映选择性氧化的新的和不含金属的方法。尽管，由于缺少位点或官能团来建立在有机催化剂与硫化物之间的有效相互作用，经由有机催化中最普遍的两种活化模型即共价或H-成键活化非常难以活化简单硫醚，发明人已发现通过活化氧化剂提供有活力的途径，并且磺化氧化反应的不对称形式通过用手性质子酸比如联萘酚(binol)-衍生的磷酸或亚氨基二磷酸盐/酯和与之组合的过氧化物化合物比如过氧化氢或烷基过氧化氢得以实现。

发明人发现过氧化物部分能通过双官能手性质子酸经过形成2个氢键得以活化，如图1所示。

因此，本发明涉及一种方法，其用于在质子酸催化剂比如手性亚氨基二磷酸盐/酯或磷酸例如联萘酚衍生的磷酸存在下，通过用过氧化氢或烷基过氧化氢对映选择性地氧化含硫化合物来制备亚砜，如下述反应方案中所示：

在较宽范围中，本发明涉及在具有下式(I)的手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下，用过氧化物化合物ROOH来氧化化合物X^sR^X_n，获得X^s(-O)R^X_n(包括R^x_nX^s+-O-和R^x_nX^s＝O-)和R^pOH，